ALK)和棘皮动物微管相关蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)的染色质重排在非小细胞肺癌中与PD-L1表达相关，EML4-ALK融合通过激活PI3K-AKT和MEK-ERK信号通路上调PD-L1的表达，这是染色质重排参与PD-L1表达调控的重要证据。
在人类肝内胆管癌细胞中,PD-L1 mRNA 3′-UTR中的m6A修饰被含YTH结构域的家族蛋白2(YTHDF2)识别,导致mRNA降解和PD-L1表达抑制(图3)。相反,ALKBH5是一种RNA去甲基化酶,可以靶向PD-L1 mRNA中的m6A修饰,从而促进PD-L1翻译并随后抑制抗肿瘤T细胞免疫。FTO是另一种m6A去甲基化酶,上调结肠癌细胞中PD-L1的表达。
在癌症背景下,PD-L1通常在肿瘤细胞上高表达,从而逃避免疫监控,但也有报道称,PD-L1高表达可使肿瘤细胞对PD-1/PD-L1抑制剂更敏感。此外,有研究发现,在人类结肠直肠癌和前列腺癌中,细胞核PD-L1的表达与不良预后相关。 这些研究事实表明,PD-L1的功能可能十分复杂多样,而非此前我们认为的、仅仅是PD-1的膜结合配体。
T细胞分泌IFNγ通过 JAK2-STAT1-IRF1信号通路诱导癌细胞PD-L1表达,随后导致肿瘤浸润性T细胞的耗竭和凋亡(图1)。尽管IFNγ触发的IRF1上调已被证实是PD-L1转录增加的驱动因素,但IRF1是如何调控这一过程的机制目前尚不清楚。 图1 | IRF1-KAT8生物凝聚体上调PD-L1表达,阻断这一过程促进抗肿瘤免疫。(来源:Nature Cance...
作为炎症的负反馈,PD-L1可通过多种炎症信号通路上调,以抑制T细胞的过度活跃。一般认为,IFN-γ是诱导PD-L1表达的主要刺激因子。 在癌症进展过程中,IFN-γ衍生的PD-L1促进癌症免疫逃逸。在肿瘤微环境中,活化的T细胞和NK细胞产生最多的IFN-γ。然后,IFN-γ与II型干扰素受体结合,激活JAK-STAT信号(主要通过STAT1)。随...
挑战与机遇并存:癌症治疗中 PD-L1 的空间异质性表达 一、研究背景 免疫疗法的发明具有革命性意义,在2018年获得了诺贝尔奖。PD-1/PD-L1 通路的激活与肿瘤细胞免疫逃避机制有关,但由于 PD-L1 在空间上的异质性表达,其研究前景远大于其受体 PD-1。最近的研究发现,...
PD-L1表达在STS中的作用和机制尚不清楚,但研究表明TILs和STS细胞上PD-L1表达上调预示预后不良,提示在晚期STS中,PD1/PD-L1阻断可能通过重新激活受抑制的T细胞来增加PD-L1高表达肿瘤的抗肿瘤活性。既往研究表明,STS患者抗PD1/PD-L1治疗后,PD-L1高表达的患者疗效优于低表达的患者。在一项II期临床试验中,帕博利珠...
本文报告一例晚期原发性壶腹周围SCC病例,肿瘤细胞PD-L1表达上调,对化疗联合免疫治疗反应良好。据研究人员所知,这是首例报道的PD-L1高表达的壶腹周围晚期原发性SCC病例。这类肿瘤大多数是腺癌,原发鳞状细胞癌极其罕见,文献中罕有报道。迄今为止,由于壶腹周围区域鳞状细胞癌的罕见性,尚无可用的临床指南或标准治疗方法...
MAPK通路是非小细胞肺癌(NSCLC)中的一个致癌机制,通过激活表皮生长因子受体(EGFR)上调PD-L1。化疗药物诱导的癌细胞PD-L1上调可能是由于MAPK通路的激活。例如,MEK抑制剂U0126消除了紫杉醇诱导的PD-L1表达,而顺铂浓度通过MAPK激活触发PD-L1表达。 B.PI3K/Akt通路...
其中,PD-1/PD-L1检查点是最广为研究的领域之一。程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,PD-1)表达于活化T细胞表面,并能传导免疫信号抑制T细胞的增殖、生存和效应功能,影响T细胞的抗肿瘤效果。PD-1表达上调是T细胞活化的正常结果,也是终止免疫反应所必须的,但其异常高表达会过度抑制T细胞活性,因此维持PD...