10.RNF152和USP4在体内以mTORC1依赖的方式调控肿瘤生长 接着作者研究了RNF152和USP4是否参与mTORC1介导的体内肿瘤发生。数据显示，RNF152缺失的SW620细胞表现出很强的肿瘤形成能力，并且生长速度很快。p-S6的WB结果显示RNF152的敲除导致肿瘤中mTORC1的激活。同时，USP4的敲除导致肿瘤变小，且p-S6的表达水平降低，而Rh...
数据显示,RNF152缺失的SW620细胞表现出很强的肿瘤形成能力,并且生长速度很快。p-S6的WB结果显示RNF152的敲除导致肿瘤中mTORC1的激活。同时,USP4的敲除导致肿瘤变小,且p-S6的表达水平降低,而Rheb-K8R的表达消除了这一效应。 作者还构建了USP4基因敲除小鼠,并利用小鼠的结直肠肿瘤模型研究了USP4在结直肠癌中的作用。
数据显示,RNF152缺失的SW620细胞表现出很强的肿瘤形成能力,并且生长速度很快。p-S6的WB结果显示RNF152的敲除导致肿瘤中mTORC1的激活。同时,USP4的敲除导致肿瘤变小,且p-S6的表达水平降低,而Rheb-K8R的表达消除了这一效应。 作者还构建了USP4基因敲除小鼠,并利用小鼠的结直肠肿瘤模型研究了USP4在结直肠癌中的作用。
以往的研究表明mTORC1的激活能显著促进细胞生长及肿瘤发生,包括肝癌在内。本研究在人类和动物肝癌组织中也发现mTORC1的下游效应蛋白S6K和S6过度表达或高度磷酸化(图4A)。mTORC1结合生长因子和营养丰度信号,且去除任何一种输入都足以阻断其活性。关键的代谢物能够导致Rag蛋白的激活,诱导mTORC1至溶酶体以便Rheb蛋白能够激活...
生存分析表明高 p-S6 、 ITGA5 或 EFNB2 表达与 LSCC 患者的预后呈负相关。此外，本研究利用 siRNAs 在人源性肿瘤异种移植模型中敲低 ITGA5 ，并下调了其下游 EFNB2 的表达，显著增强了肿瘤对顺铂 (cisplatin, CDDP) 治疗的敏感性。敲低 ITGA5 可增加 LSCC PDX 模型对 CDDP 的化学敏感性 总结 本研究证明...
因此，研究人员将注意力放在了一个mTORC1-S6K1磷酸化级联反应的效应蛋白，即核糖体蛋白S6上。结合前人的实验结果【4】，作者通过免疫印迹和免疫荧光实验验证了S6的S235/6的磷酸化（pS6）信号对氨基酸饥饿和再刺激十分敏感。最重要的是，FACS实验确认了pS6荧光强度在氨基酸饥饿的细胞群与氨基酸再刺激细胞群之间能够得到...
mTORC1控制细胞增殖的常见途径为直接磷酸化两类下游蛋白翻译调节因子,即核糖体S6激酶1(S6K1)和4E结合蛋白1(4E-BP1)。mTORC1依赖的S6K1的T389位点磷酸化激活其酶活性,从而调节下游涉及mRNA成熟和蛋白翻译的底物。同时,mTORC1对4E-BP1多位点的磷酸化则降低...
RMC-5552 38 显示出非常有效的 p4EBP1 抑制 (IC50 = 0.48 nM) 和低得多的 pAKT 抑制 (IC50 = 19 nM),导致 mTORC1/mTORC2 选择性接近 40 倍。最后,C32-羟基雷帕霉素核心与修饰的 XL388 活性位点抑制剂的组合提供了另一种令人印象深刻的双立体抑制剂化合物 RMC-6272 40,其 p4EBP1 抑制 IC50 为 ...
该研究显示,随着年龄的增长,mTORC1活性的增加导致了雄性小鼠S6和4EBP1的磷酸化,而卡格列净治疗可阻断或逆转这种磷酸化反应,并调节雄性小鼠4EBP1水平,从而起到抗衰老的作用(图4)。 图4. 卡格列净对肝脏mTORC1信号通路的影响 此外,研究还有另一个重要发现,即随着年龄的增长,雄性小鼠的ERK1-2信号通路具有更高的...
mTORC1控制细胞增殖的常见途径为直接磷酸化两类下游蛋白翻译调节因子,即核糖体S6激酶1(S6K1)和4E结合蛋白1(4E-BP1)。mTORC1依赖的S6K1的T389位点磷酸化激活其酶活性,从而调节下游涉及mRNA成熟和蛋白翻译的底物。同时,mTORC1对4E-BP1多位点的磷酸化则降低其与翻译起始因子eIF4E的亲和性,促使蛋白质翻译的顺利进行【...