一种可能的机制是上游RTK、KRAS及其下游信号通路的重激活。例如,在KRAS G12C突变的CRC中,通过EGFR重激活MAPK信号是下游MAPK信号的主要驱动因素,因此建议采取联合抑制EGFR和KRAS的治疗手段。另一种可能的机制是野生型RAS激活,有研究观察到该机制介导了KRAS G12C突变型NSCLC、...
通过磷酸蛋白质组学分析发现,与非降解型KRAS抑制剂相比,化合物4能够更持久、更有效地抑制KRAS信号通路的激活,尤其是在MAPK信号通路中。这表明,KRAS降解剂比抑制剂具有更强的抗癌潜力。 图2. 靶向所有主要致癌 KRAS等位基因和与快速降解剂的持续通路结合 3、KRAS 降解有效抑制致癌信号传导和增殖 研究团队使用多种KRAS...
KRAS下游的MAPK通路激活对其致癌信号至关重要。目前开发的RAF、MEK和ERK抑制剂中,RAF抑制剂vemurafenib和dabrafenib对KRAS突变型恶性肿瘤治疗失败。 由KRAS信号激活的PI3K-AKT-mTOR通路也是药物开发关注的中心通路,针对PI3K通路的抑制剂用作单一药物治疗PDAC疗效不...
KRASWT患者的肿瘤中,常见其他MAPK通路基因的致癌突变,例如BRAF、NTRK1和NTRK3。这些基因的改变为MAPK信号通路的激活提供了另一种机制,使KRASWT患者在分子水平上形成独特的亚型。此外,KRASWT患者的诊断年龄较早(中位数为58岁,相比KRAS突变患者的67岁),并且显示出更好的生存预后。这一发现强调了KRAS突变和疾病恶化之...
生物医药靶点赛道:ERK 1/2 通路-KRAS(2) RAS-Raf-MEK 1/2-ERK 1/2 通路 促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路是真核生物信号传递网络中的重要途径之一,是细胞增殖、分化、细胞凋亡以及正常条件和病理条件下应激反应的关键信号通路。 MAPK 主要有 4 个亚族,对应 4 条 MAPK 通路:ERK、p38、JNK、BMK1(...
除了直接针对KRAS药物开发相关药物外,目前也有几项研究针对KRAS突变下游信号通路进行研究。 MAPK通路中关键的一种酶——细胞周期蛋白D激酶,针对该治疗靶点的药物有Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等。在一项1期研究中,Abemaciclib在KRAS突变NSCLC中显示出55%的疾病控制率和2.8个月的中位无进展生存期;除此之外,其余...
KRAS通路在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸（GDP）结合时，它处于失活状态，当它与鸟嘌呤核苷三磷酸（GTP）结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。大部分细胞中的KRAS处于失活状态，当它被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路，和...
希望通过靶向 AVM 中异常的 KRAS 通路信号,或许能够(1)诱导这些病变的完全消退,(2)诱导部分消退以使手术可行,或(3)降低出血风险。2020 年,斑马鱼研究显示,MEK 抑制剂不仅可以阻止 KRAS 诱导的脑 AVM 的形成,还可以促使其消退。2021 年,小鼠研究表明,MEK 抑制剂可以防止 KRAS 诱导的脑 AVM 的形成。就在今年,...
MAPK通路其他靶点抑制剂 RAS是 MAPK信号通路中最重要的蛋白，上下游的靶点是最有潜力的联合用药选择。A.RAF抑制剂：针对BRAF-V600和MEK的激酶抑制剂被批准用于BRAF-V600 突变的转移性黑素瘤，但未用于RAS突变的肿瘤。临床批准的BRAF-V600抑制剂，如维莫非尼和达拉菲尼，可以有效抑制RAF单体，但不能用于RAS突变肿瘤。...
️MAPK通路调节KRAS诱导的癌细胞中的IRE1α/XBP1 研究人员的目的是确定致癌基因KRAS调节IRE1α的机制。MAPK和PI3K是KRAS下游的两个主要效应通路。MEK抑制剂曲美替尼和ERK抑制剂SCH 772984均显著降低iKrasP细胞中的IRE1α蛋白水平(图3A)。相比之下,PI3K抑制剂pictilisib和AKT抑制剂MK2206对iKras P细胞中的IRE1α...