因此研发能够与半胱氨酸结合的共价抑制剂具有较好的前景，其中AMG510成为首款获批上市的靶向药物，用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌。KRAS抑制剂受到了极大关注，常见的有K-Ras G12C-IN-1（CSN17971），K-Ras G12C-IN-3（CSN17973）与K-Ras(G12C) Inhibitor 6（CSN1918...
自从KRAS 激活突变被确定为散发性人脑 AVM 的遗传基础以来,人们一直在推动将最初旨在靶向癌症背景下失调的 KRAS 通路信号的疗法应用于 AVM。希望通过靶向 AVM 中异常的 KRAS 通路信号,或许能够(1)诱导这些病变的完全消退,(2)诱导部分消退以使手术可行,或(3)降低出血风险。2020 年,斑马鱼研究显示,MEK 抑制剂不仅可...
研究显示,PIKfyve(溶酶体酶)对于PDAC的进展至关重要,同时抑制PIKfyve和KRAS-MAPK信号通路,显著抑制了PDAC细胞的增殖和存活,可根除多种临床前人类和小鼠模型中的胰腺肿瘤。 这项研究不仅揭示了PIKfyve在PDAC中的关键作用,还提出了一个潜在...
进一步的裸鼠成瘤实验同样表明抑制ALDH1A1显著增敏了KRAS靶向治疗的体内疗效。 研究者揭示铁死亡在KRAS靶向治疗中扮演了关键角色。ALDH1A1通过其酶活性抑制铁死亡,从而赋予细胞对KRAS抑制剂的耐药性。敲除/抑制ALDH1A1与KRAS靶向治疗联用显著加...
与KRAS/STK11突变相比,KRAS/TP53共突变的肺癌在体内进展更快,并且具有不同的基因组特征。虽然广泛分类的KRASm可能不会导致预后的固有差异,但KRASm与其他失调通路相互作用,从而影响对治疗的应答,并创建不同的NSCLC亚型。 直接KRAS抑制剂(KRASi) 虽然转移性NSCLC的初始治疗仍依赖化疗联合免疫治疗,但直接靶向KRAS已被...
RAS基因家族当中,还有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。KRAS、NRAS和HRAS,都参与细胞内的信号传递。 如下:正常信号通路,,,和被激活的下游信号蛋白,包括:Raf蛋白家族、PI3K蛋白、PLC-ε、RALGDS、TIAM1、RIN1,这些下游蛋白。 根据统计发现, 在
▲LYMTAC分子成功降解KRAS G12D突变体(图片来源:参考资料[1]) 值得一提的是,研究人员指出,LYMTAC分子即使无法导致靶点蛋白的降解,但是只要将靶点蛋白募集到溶酶体中,让它们不能在原来的位置上发挥作用,也能够达到抑制信号传导的作用。这意味着LYMTAC分子可以具有抑制信号传导的双重机制。 ▲LYMTAC分子抑制信号传导的...
KRAS通路 在细胞内,KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变,当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸(GDP)结合时,它处于失活状态,当它与鸟嘌呤核苷三磷酸(GTP)结合时,它处于激活状态,并且可以激活下游信号通路。 下游信号通路 大部分细胞中的KRAS处于失活状态,当它被激活后,可以激活多条下游信号通路,其中包括MAPK信号通路,PI3K信号通路...
作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在KRAS基因突变的面前纷纷折戟。2023...
Nature对全球正处于研发阶段的KRAS抑制剂进行盘点,中国公司加科思是KRAS通路上布局了8个项目,和美国的Revolution并列全球第一。 多选择性抑制剂 daraxonrasib (RMC-6236);elironrasib (RMC-6291),一种 RAS(ON) G12C Revolution Medicines 2025-2-27. ...