诺华手握FIC的SHP2抑制剂,先是与Mirati公司的KRAS-G12C联用,后来自己也开发了KRAS-G12C抑制剂,即JDQ443,并推上临床。 图1 诺华KRAS抑制剂JDQ443简介 (摘自诺华研发日资料) 图2为临床前动物模型数据,大致与今年5月上市的AMG510/Sotorasib效果差不多。 图2 诺华JDQ443临床前数据与AMG510相仿佛 (摘自诺华研发...
结果:2,327例KRAS(MUT)NSCLC患者中,15%(n=354)携带KRAS(G12D)突变。与KRAS(非G12D)NSCLC患者相比,KRAS(G12D)NSCLC患者的吸烟指数(py)较短(中位数分别为22.5py vs 30.0py,P<0.0001),并且从不吸烟者较多(22% vs 5%,P<0.0001)。与KRAS(非G12D)NSCLC患者相比,KRAS(G12D)NSCLC患者的PD-L1肿瘤细胞阳...
分子水平和细胞水平的实验结果表明(表2),JDQ443以一种共价、不可逆的方式与KRASG12C蛋白结合,与SWIIP口袋结合使得KRASG12C失活,对KRAS WT亲和力极弱,具有突变选择性。在胞内,JDQ443抑制了KRASG12C对cRAF的招募,降低了pErk水平,浓度依赖性地抑制G12C...
目前已经上市的两款KRAS抑制剂,索托拉西布(Sotorasib,AMG-510)治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者,整体缓解率为37%,疾病控制率为81%,中位无进展生存期为6.8个月,中位缓解持续时间为10.0个月;阿达格拉西布(Adagrasib,MRTX849)的整体缓解...
图1之前整理的evolution of KRAS-G12Ci 诺华的JDQ443,是少有的新scaffold的KRAS-G12C分子,可能也是唯一的新scaffold、而活性还不错的分子。 图2为诺华G12C分子,其中第一个分子 (Cl指向屏幕下方的异构体) 即为JDQ443。 图2诺华KRAS-G12C分子示例 ...
JDQ443为诺华开发的口服KRAS G12C抑制剂,结构上与Sotorasib、MRTX849不同,可能可以克服一些耐药突变如H95。 AACR大会报道了KontRASt-01 研究JDQ443 单药剂量递增部分的初步结果。KontRASt-01研究旨在评估JDQ443 作为单一疗法或与 TNO155(SHP2 抑制剂)和/或替雷利珠单抗(抗 PD -1 单克隆抗体)联合应用治疗KRAS ...
研究人员认为，JDQ443联合TNO155的组合疗法可以改善KRAS G12C实体瘤患者的预后。该组合被认为通过将KRAS转变为非活性状态以及抑制通路重新激活来增强靶标参与，因为SHP2抑制可在KRAS G12C抑制后抑制野生型 KRAS、NRAS和HRAS的反馈激活。JDQ443是一种选择性、共价、口服KRAS G12C抑制剂，其不可逆地将KRAS G12C维持...
研究人员认为,JDQ443联合TNO155的组合疗法可以改善KRAS G12C实体瘤患者的预后。该组合被认为通过将KRAS转变为非活性状态以及抑制通路重新激活来增强靶标参与,因为SHP2抑制可在KRAS G12C抑制后抑制野生型 KRAS、NRAS和HRAS的反馈激活。 JDQ443是一种选择性、共价、口服KRAS G12C抑制剂,其不可逆地将KRAS G12C维持...
KRAS突变是NSCLC驱动基因中非常重要的一员,在我国NSCLC患者中突变率约为12%,仅次于EGFR。KRAS基因突变有不同的亚型,其中G12C突变率最高,占29.6%。 JDQ443是诺华公司目前在研的口服KRAS G12C抑制剂,JDQ443与现有的Sotorasib(AMG 510)和Adagrasib(MRTX849)相比有着更优的结构特点。JDQ443在以共价、不可逆的结合...
JDQ443是诺华公司研发的一款针对KRAS G12C突变肺癌患者的口服抑制剂，相较于Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849），JDQ443具有更优的结构特性。JDQ443通过共价、不可逆地结合KRAS G12C蛋白的Switch II环，并直接作用于C12残基，避免与耐药相关的H95残基相互作用，使KRAS G12C“锁定”在失活...