MDR-001是德睿智药利用自研AI制药平台辅助设计的一款口服小分GLP-1RA管线。MDR-001既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏。目前正在开展2b期临床试验。受试者在服用MDR-001片12周后，MDR-001组平均体重下降了9.0%（安慰
罗氏的GLP-1管线来自于收购Carmot Therapeutics获得,核心为GLP-1/GIP双靶点激动剂CT-388和小分子GLP-1受体激动剂CT-996。 肥胖市场规模预计到2030年将突破千亿美元级别,在研管线以GLP-1类为主,也开始涌现越来越多的新机制产品。 罗氏的GLP-1管线具有充分的差异化设计,主要体现在最小化β-arrestin活性。版权...
伊诺格鲁肽(ecnoglutide)是先为达生物在研的一种偏向型GLP-1RA受体激动剂,能激活cAMP信号传导,减少β-抑制蛋白(β-arrestin)募集和受体内吞,提高GLP-1RA结合效率,从而达到更好血糖控制和体重减轻的效果。既往在健康受试者中开展的1期试验中,...
Structure Therapeutics正在开发GSBR-1290(aleniglipron),这是一种每日一次的小分子口服GLP-1RA,对cAMP的激活有偏向,与β-arrestin的结合最小。在超重和肥胖人群中,GSBR-1290治疗的受试者平均减轻了6.2%,然而有相当一部分受试者因为不良反应减少了GSBR-1290的剂量(40.5%...
作为偏向型的GLP-1受体激动剂，伊诺格鲁肽凭借优先激活cAMP，更少招募β-arrestin，细胞层面可以更少引起受体内吞，在保持G蛋白高度亲和力方面优于司美格鲁肽。临床前体内研究显示，在降糖水平、胰岛素水平、体重变化上一律优于司美格鲁肽。据悉，目前先为达生物主导的关键注册研究均已完成，本次自然杂志子刊是其Ⅱ期...
在内化实验中(图5),部分实施例多肽的内化能力与Semaglutide相当,例如Example 699,大部分略弱于Semaglutide,但高于Tirzepatide,是GLP-1R部分激动剂。在-arrestin募集实验中,部分实施例多肽与Tirzepatide募集效果类似,是偏向性激动剂。 图5 为了研究蛋白水解稳定性,礼来测试了实施例多肽在模拟胃蛋白水解环境中的相对稳定性...
为了克服这一限制并扩大GLP-1和GIP受体激活剂的治疗窗口，Carmot公司设计了具有信号传导偏向性的产品。这些产品能够优先激活cAMP，同时减少或避免ß-arrestin的募集，从而降低受体内化和脱敏的风险，延长药理活性。最近，罗氏公布了其GLP-1/GIP双重激动剂CT-388的1期临床研究数据。在24周内，最高剂量组的受试者体重...
在这个方面,最近注意力集中在是否它有可能性合成GLP-1R激动剂变构地诱导一个 GLP-1R构象增强受体耦合至下游选择效应器例如GTP-结合蛋白,丝裂原活化蛋白激酶,csrc 激酶,和β-阻抑蛋白[arrestin】。有价值总结被GLP-1R激活的当前已知关注信号传导通路。 GLP-1R是一种G蛋白-偶联受体(GPCR)是7次越膜跨度结构域蛋白...
为了最大限度扩大GLP-1和GIP受体激活剂的治疗窗口,Carmot 将产品设计成具有信号传导偏向性,以优先激活 cAMP,同时很少甚至没有 ß-arrestin募集,从而减少受体内化和脱敏,以延长药理活性。 5月16日,罗氏披露了CT-388(GLP-1/GIP受体双重激动剂)的1期临床研究数据。结果显示,24周时最高剂量组安慰剂调整后的体重减轻...
GLP1R β-Arrestin 1 CHO 报告基因药靶模型很好的模拟了体内 GLP1R/β-Arrestin 1 的信 号转导过程,原理见下图所示。当缺乏配体刺激时,β-Arrestin 1 不与 GLP1R 结合,融合β- Arrestin 1 的荧光素酶处于失活构象,当 GLP1R 遭遇配体刺激时,融合荧光素酶报告基因 的β-Arrestin 1 被招募,使荧光素酶报告基...