GLP-1R还能通过调控cAMP反应元件结合蛋白（CREB）以及Bcl-2、Bcl-XL等蛋白复活因子来抑制细胞凋亡。近些年，也发现β-arrestin的募集也参与了GLP-1R功能 [12, 14-16]。例如，敲出β细胞中β-arrestin1会诱使cAMP的降低和胰岛素释放减少，敲出β-arrestin2的野生小鼠会产生餐后高血糖，糖
GLP1R β-Arrestin 1 CHO 报告基因药靶模型很好的模拟了体内 GLP1R/β-Arrestin 1 的信 号转导过程,原理见下图所示。当缺乏配体刺激时,β-Arrestin 1 不与 GLP1R 结合,融合β- Arrestin 1 的荧光素酶处于失活构象,当 GLP1R 遭遇配体刺激时,融合荧光素酶报告基因 的β-Arrestin 1 被招募,使荧光素酶报告基...
不仅如此,cAMP还可通过CREB途径上调胰岛素受体底物2(IRS2),增强β细胞生存能力。GLP1R还可通过Gαq介导磷脂酶C(PLC)和PKC信号,以及招募β-arrestin调节受体内化和脱敏。多通路协同作用,共同实现降糖、保β细胞、调能量代谢的多重效果[1]。 图1.GLP1R在胰岛β细胞中的信号通路 胰高血糖素样肽-1受体(GLP1R)是2...
GLP-1R还能通过调控cAMP反应元件结合蛋白(CREB)以及Bcl-2、Bcl-XL等蛋白复活因子来抑制细胞凋亡。近些年,也发现β-arrestin的募集也参与了GLP-1R功能 [12, 14-16]。例如,敲出β细胞中β-arrestin1会诱使cAMP的降低和胰岛素释放减少,敲出β-arrestin2的野生小鼠会产生餐后高血糖,糖耐性降低并会引起胰岛素抵抗等症...
此外,Danuglipron和Orforglipron作用方式有所不同,Danuglipron是cAMP/AMPK的完全激动剂,β-arrestin的部分激动剂,Orforglipron为cAMP/AMPK的部分激动剂,并几乎没有β-arrestin募集活性,而这一活性对于GLP-1的疗效来说是否必要也没有定论(礼来双靶点的Tirzepatide对GLP-1R一端的β-arrestin募集活性也很弱)。Orfor...
但天然的GLP-1与此相反,可完全激活β-arrestin募集,因此PF-06882961通过影响募集β-arrestin从而与靶点的作用更接近天然GLP-1。不过,现有研究显示,通过经典途径增加cAMP已足以刺激胰岛素分泌。 参考:Peptidyland Non-Peptidyl Oral Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists,Endocrinol Metab (Seoul). 2021 Feb; 36(1...
GLP-1R结构药理学与信号转导机制研究已经取得了较多的进展,GLP-1R与Gs蛋白的偶联方式也获阐明,但和其他下游效应蛋白如Gq、Gi、GRK、β-arrestin等的分子互作仍待揭示。偏向激动剂(如ExP5)选择性激活Gs通路,展现出更优的降糖效果,但亦需优化...
如在胰腺中,活化的GLP-1R可促进b细胞的增殖和胰岛素的释放从而起倒降糖的作用。除了G蛋白之外,GLP-1R还可招募b-Arrestin 1分子,其在下游信号(如ERK活化)和受体脱敏等方面发挥着重要的作用。由于GLP-1R的广泛表达,GLP-1R激动剂有许多潜在功能,可用于治疗糖尿病、肥胖、心脑血管疾病等多种类型的疾病4。
[7]Dalle S, Ravier MA, Bertrand G. Emerging roles for β-arrestin-1 in the control of the pancreatic β-cell function and mass: New therapeutic strategies and consequences for drug screening. Cellular Signalling, 2011, 23 : 522–528. DOI:10.1016/j.cellsig.2010.09.014 ...
[94] Sonoda, N., Imamura, T., Yoshizaki, T., Babendure, J.L., Lu, J.C., Olefsky, J.M. 2008. Beta-Arrestin-1 mediates glucagon-like peptide-1 signaling to insulin secretion in cultured pancreatic beta...