在该细胞中回补野生型FSP1可以有效抑制RSL3诱导的铁死亡,而回补表达缺失羧基末端的FSP1不能阻断铁死亡的发生,证实了FSP1羧基末端对其功能的重要性。 进一步分析质谱结果发现,FSP1除了可以利用其催化活性产生FADH2(用于还原COQ10和Vitamin K...
该研究首次揭示了FSP1与FAD以及CoQ结合的口袋位置,确定了FSP1通过利用其羧基端形成同源二聚体来发挥催化活性的功能,而且首次发现FSP1的一个中间代谢产物6-OH-FAD不仅可以作为FSP1的活性辅助因子,还可以作为自由基捕获抗氧化剂直接消除脂质...
2019年10月,德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心的Marcus Conrad团队在Nature发表论文【1】,确定了FSP1是一种不依赖谷胱甘肽的新型强效铁死亡抑制因子,通过产生辅酶Q10(CoQ10)的抗氧化形式促进癌细胞对铁死亡的抵抗。 2022年8月,Marcus Conrad团队在Nature发表论文【2】,该研究发现FSP1是一种有效将维生素K还原为维生素K对苯二酚(...
尽管目前对于FSP1调控细胞铁死亡的功能研究较多,但FSP1如何还原CoQ10的生化机制并不清晰。 近日,山东大学基础医学院初波教授团队联合苑辉卿团队,在 Nature Communications 期刊发表了题为:Structural insights into FSP1 catalysis and ferroptosis inhibition 的研究论文。 该研究首次揭示了FSP1与FAD以及CoQ结合的口袋位置,...
FSP-1作为一种与铁死亡密切相关的蛋白，通过FSP1-CoQ10-NAD(P)H这种独立于谷胱甘肽(GSH)-GPX4的途径，将脂质过氧化物还原为无毒脂醇，从而抑制铁死亡的发生。FSP-1的检测能够揭示细胞铁死亡的调控机制，为多种疾病研究提供新的策略和方法，从而推动生命科学及医学的进步和发展。Elabscience®自主研发了全球首款检测...
DHODH是一种定位于线粒体的特殊酶类,其因能通过氧化二氢乳清酸(dihydroorotate)同时减少线粒体中辅酶Q10(CoQ10)从而产生用于DNA合成的基本元件而闻名,基于最近的数据,DHODH的强效和选择性抑制剂(比如brequinar)能有效促使癌细胞对铁死亡敏感,因此其或能扮演铁死亡的抑制子。
FSP1通过NAD(P)H依赖的氧化还原系统再生CoQ10/VK抗氧化形式,构成独立于GPX4的铁死亡防御通路。临床前研究表明,FSP1缺失可增强KEAP1缺陷型肺癌等模型对铁死亡的敏感性。FSEN1的良好药代特性(小鼠半衰期~8小时)及本文揭示的结构机制,为开发联合GPX4抑制剂的抗癌策略奠定基础。
然而现有靶向GPX4的铁死亡诱导剂面临两大困境:一是部分肿瘤细胞对GPX4抑制不敏感,二是GPX4缺失会引发严重肾毒性。此时,科学家们将目光转向了平行通路中的关键蛋白——铁死亡抑制蛋白1(FSP1)。这个由NAD(P)H驱动的"救火队员"能通过还原辅酶Q10(CoQ10)和维生素K(VK)来清除致命脂质过氧化物,成为肿瘤细胞逃逸铁死亡的"...
最近,FSP1被确认为一种强效的铁死亡抑制剂,通过在细胞膜上将CoQ还原为CoQH2,独立于GPX4的作用。因此,我们假设KEAP1缺陷可能通过促进FSP1的表达或活性来增强RSL3的抵抗力。支持这一假设的是,我们发现KEAP1的缺失导致H1299和H23细胞中FSP1的表达增加(但不影响参与CoQ途径调节铁死亡的另一种酶DHODH)。在KEAP1 KO ...
铁死是一种铁依赖性的,由脂质过氧化积累引发的细胞程序性死亡。 细胞中主要存在两种抑制铁死亡的防御系统:GPX4依赖的和FSP1依赖的铁死亡防御系统。 多数m 6 A修饰位点被含有YT521-B同源 (YTH) 结构域的m 6 A“阅读器”识别并介导RNA剪接、降解、翻译等代谢过程。