大多数用第一代和第二代EGFR抑制剂(如erlotinib, gefitinib, and afatinib)接受治疗的患者(50-70%)随着T790M的获得而经历疾病进展,T790M是一种对ATP亲和力增加的gatekeeper突变。Osimertinib是第三代EGFR抑制剂,旨在克服T790M驱动的耐药性,同时保持对del19或L858...
最常见的获得性耐药是对gatekeeper残基(T790M)形成二次突变,占耐药案例的50 ~ 70%。 这种gatekeeper突变也是阿法替尼(一种不可逆共价的第二代EGFR抑制剂)获得性耐药的主要机制。 除了获得性耐药,第一代和第二代EGFR抑制剂的治疗窗口有限,这可以归因于对野生型(WT) EG...
LOXO-435片 本品是一款有效且具有高度亚型选择性的FGFR3抑制剂,对FGFR3 gatekeeper抗性突变具有活性。LOXO-435可避免因抑制FGFR1和FGFR2导致的剂量限制性毒性,即出现高磷酸血症和其他慢性不耐受的不良事件。 目前,该产品正在国外开展尿路上皮癌I期临床研究,全球尚没有FGFR3抑制剂获批上市。国内进入临床的同靶点药物有...
最常见的获得性耐药是对gatekeeper残基(T790M)形成二次突变,占耐药案例的50 ~ 70%。 这种gatekeeper突变也是阿法替尼(一种不可逆共价的第二代EGFR抑制剂)获得性耐药的主要机制。 除了获得性耐药,第一代和第二代EGFR抑制剂的治疗窗口有限,这可以归因于对野生型(WT) EGFR抑制引起的毒性。 自从发现T790M耐药突变和wt...
其中最重要的是由于药物穿透能力差而发生中枢神经系统复发和体细胞EGFR T790M gatekeeper突变;这种突变是通过增加受体ATP结合位点与ATP的亲和性从而阻止抑制剂的结合而介导耐药。治疗患者中大约60%可以发现gatekeeper突变,通常与原突变在同一染色体上。T790M突变在Ex19del基因型比L858R基因型更多见。
这种gatekeeper突变也是阿法替尼(一种不可逆共价的第二代EGFR抑制剂)获得性耐药的主要机制。 除了获得性耐药,第一代和第二代EGFR抑制剂的治疗窗口有限,这可以归因于对野生型(WT) EGFR抑制引起的毒性。 自从发现T790M耐药突变和wt -EGFR驱动的毒性后,已经开发了几种新的EGFR TKIs来解决这些问题。Osimertinib是一种针...
产生耐药机制的原因主要有两类，一类是通过靶标的基因突变介导的，让 Crizotinib 不能与对应的活性位点结合，如常见的 ALK “关守”(Gatekeeper) 突变 (L1196M 和 C1156Y)；另一类机制是通过激活参与下游信号传导的替代途径 (或旁路) 介导的，即绕过了 ALK 信号传导途径。此外，研究表明 ALK 阳性复发通常涉及...
这种gatekeeper突变也是阿法替尼(一种不可逆共价的第二代EGFR抑制剂)获得性耐药的主要机制。 除了获得性耐药,第一代和第二代EGFR抑制剂的治疗窗口有限,这可以归因于对野生型(WT) EGFR抑制引起的毒性。 自从发现T790M耐药突变和wt -EGFR驱动的毒性后,已经开发了几种新的EGFR TKIs来解决这些问题。Osimertinib是一种针...
患者在近一年的治疗后面临继发性耐药性,在高度保守的门控开关(gatekeeperresidue)上获得T790M突变。第二代抑制剂(Afatinib,Dacomitinib) 最初是为了克服T790M突变而提出的。与第一代抑制剂一样属于苯胺基喹唑啉类,Afatinib与Cys773共价结合,Dacomitinib与Cys797的共价结合来抑制EGFR酪氨酸激酶活性。Afatinib是野生型EGFR、...
staurosporine scaffoldT790M gatekeeper mutationThe human epidermal growth factor receptor (EGFR) has been established as an attractive target for lung cancer therapy. However, an acquired EGFR T790M gatekeeper mutation is frequently observed in patients treated with first-line anticancer agents such as ...