NU-7441(DNA-PK抑制剂)是一种高度有效的,选择性DNA-PK抑制剂,在无细胞试验中IC50为14 nM,也会抑制PI3K,IC50为5μM。它可降低NHEJ的频率,而增强Cas9介导DNA剪接后发生的同源重组修复率。 作用 DNA依赖性蛋白激酶也被称为DNA-PKcs,是一种酶,在人中由编码基因命名为PRKDC或XRCC7。DNA-PKcs属于磷脂酰肌醇3-...
通过使用DNA-PKcs小分子抑制剂,抑制MM细胞DNA-PKcs激酶活性在体外和小鼠体内均能协同增强DNA损伤诱导剂阿霉素的细胞毒作用。 进一步研究揭示了抑制DNA-PKcs联和阿霉素能诱导MM细胞发生非常强烈的,由cGAS-STING途径介导的I型干扰素应答。cGAS-ST...
提高Fludarabine诱导的γH2AX病灶水平,也相应地降低Fludarabine诱导的细胞死亡。NU7441浓度为1μM时,作用于慢性淋巴细胞性白血病细胞,抑制Mitoxantrone诱导的DNA-PKcs自磷酸化和修复。 体内研究 NU7441按10mg/kg剂量腹腔注射处理携带SW620移植瘤的小鼠,按无毒剂量处理至少4小时,然后提高 Etoposide诱导的肿瘤生长延迟2倍。
为了进一步探索 DNA-PKcs 在心肌功能障碍中的作用,我们治疗了糖尿病患者DNA-PKcsCko和DNA-PKcsf/f具有 AsiDNA 的小鼠,AsiDNA 是一种模拟双链断裂 (DSB) 的 DNA 修复抑制剂,可作为 DNA-PKcs 的激动剂。长期服用 AsiDNA 加剧...
VX-984是一种口服有效、选择性、可透过血脑屏障的DNA-PK抑制剂。化学名称：VX-984、M9831 CAS号：1476074-39-1 CAS号：1476074-39-1 分子式：C₂₃H₂₁D₂N₇O（氘代标记形式）分子量：415.49 纯度：≥97%~98.86% 靶点：选择性抑制DNA-PK（DNA依赖性蛋白激酶），阻断非同源末端连接（NHEJ）...
图2.1 DNA-PKcs相互作用的蛋白及疾病（图片源：Pharmacology & Therapeutics 215 (2020) 107617）当前在研临床项目 近年来，研究最多的是通过抑制DNA-PK的表达或活性来减少DSB的修复，从而促进肿瘤细胞对于放化疗的敏感性。同时，抑制DNA-PK还可以抑制肿瘤细胞的增殖生长，其机制可能是破坏DNA端粒结构的稳定性，两...
鉴于DNA-PK对非同源末端连接修复的重要性，DNA-PKcs抑制剂可与DSB诱导因素（例如放射线）或拓扑异构酶II抑制剂（例如阿霉素）组合使用，从而发挥在肿瘤学中的临床应用价值。Frederick W. Goldberg等曾经优化得到KU60648，但是由于毒性作用没有推入临床，而这样的毒性作用可能来源于对PI3Kα的脱靶效应，因此选择性成为...
DNA-PKcs、Ku70、Ku80在肿瘤组织、肿瘤旁组织及正常组织中均有表达,表明DNA-PK对DNA的损伤修复能力是一种基本的细胞功能,在良/恶性组织中均可发挥作用,而肿瘤细胞同样可利用DNA-PK的修复功能生长增殖。其与其他重要靶点及癌种的相关性,如下图所示。
DNA 依赖蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）在非同源端连接中起着重要作用，这是人类检测和修复 DNA 双链断裂（DSBs）的两种主要途径之一。DNA-PKcs 在修复病理性 DSBs 中具有重要作用，结合 DSBs 诱导的放疗和化疗，DNA-PKcs 抑制剂已成为很有吸引力的癌症治疗药物。目前，已开发的许多 DNA-PKcs 选择性抑制剂在治疗...