在正常生理条件下,cGAS定位于胞质,与核DNA和线粒体DNA(mtDNA)隔离,避免错误激活。然而,有丝分裂等过程可能破坏核完整性,使cGAS接触核DNA,进而触发免疫反应。一项研究表明[5],cGAS在核内通过锚定维持静息状态,从而防止自身免疫反应的错误启动。在一些病...
这种结合与cGAS的DNA结合能力无关,也不需要cGAS的N末端。相反,一组在cGAS表面进化上保守的正电荷残基是连接cGAS与染色质所必需的。其中最重要的是人类cGAS中的两个精氨酸残基,R236和R255。突变这些残基中的任何一个都会导致cGAS从染色质上脱离并高度自反性地对抗自体DNA,这表明cGAS与染色质的连接抑制了cGAS的活性,...
自cGAS发现以来，cGAS的活化机制一直是领域内的重要科学问题。2013年，高璞博士在美国纪念斯隆凯萨琳研究所做博士后时，解析了cGAS和DNA的复合物晶体结构，阐明了DNA激活cGAS的分子机理，是该领域的重大科学突破。2018年，美国西南医学中心的陈志坚教授课题组报道了cGAS和DNA能够形成相分离，有效提高了cGAS的局部浓度，增强...
相反,一组在cGAS表面进化上保守的正电荷残基是连接cGAS与染色质所必需的。其中最重要的是人类cGAS中的两个精氨酸残基,R236和R255。突变这些残基中的任何一个都会导致cGAS从染色质上脱离并高度自反性地对抗自体DNA,这表明cGAS与染色质的连接抑制了cGAS的活性,这解释了cGAS如何在稳态下保持核内而不诱导异常产生cGAMP。
cGAS(环状GMP-AMP合酶,cyclicGMP-AMP synthase)是胞质DNA的感受器,通过cGAS-STING-Type I IFN 信号通路轴,激活先天免疫反应。除了感知细胞质中的外源DNA外,cGAS还有助于监视核基因组中DNA的损伤。随着细胞通过有丝分裂进行,由DNA双链断裂产生的染色体片段可能会产生微核,微核破裂可募集cGAS。此外,细胞核中停滞的复...
有意思的是，完成cGAS释放这一过程的，却是一种与检测和修复DNA密切相关的蛋白，MRE11。救不过来就杀了，MRE11，有点太狠了。研究者们猜测，部分癌细胞能够承受高水平的DNA损伤，从免疫细胞手下逃脱，可能是这套监控系统出了问题。论文题图在癌症中，癌基因诱导的复制应激会导致相关DNA损伤，会导致染色体不稳定（...
2013年，著名华人学者、美国科学院院士陈志坚教授首次鉴定出，cGAS（环鸟腺苷酸合成酶）是胞浆DNA识别受体，这一发现在DNA识别和固有免疫领域具有里程碑意义。该合成酶能的经典功能是促进I型干扰素和免疫因子产生，在抗病毒和抗肿瘤等方面具有重要意义。这是科学家挖掘出的关于cGAS“善”的一面。北京时间10月25日，《...
联合团队通过分子模拟、体外生化实验以及细胞实验验证了该抑制剂靶向cGAS和dsDNA之间的蛋白质-DNA界面,破坏dsDNA和cGAS之间的相互作用,进一步抑制dsDNA诱导的cGAS液液相分离(LLPS)。同时,优化的类似物XQ2B在体外和体内抑制了单纯疱疹病毒-1(HSV-1)诱导的抗病毒免疫反应,并增强了HSV-1感染。此外,XQ2B显著抑制Trex1-/...
cGAS激活促进抗肿瘤免疫反应 在肿瘤免疫学的研究中,cGAS-STING途径的发现对于理解肿瘤免疫反应以及开发新的抗肿瘤治疗方法具有重要意义。 cGAS可以在肿瘤发生的关键过程中被激活,例如由内源性DNA损伤、染色体不稳定性和MN(微核)形成,以及由化疗和辐射引起的DNA损伤。这些情况下,异常的DNA片段可以激活cGAS,进而合成cGAMP,...
cGAS-STING DNA感应信号通路:脊椎动物中细胞内DNA的主要传感器是环化GMP-AMP合成酶(cGAS)。cGAS以序列无关的方式结合双链DNA(dsDNA)的糖磷酸骨架,导致结构重排激活GTP和ATP生成环化GMP-AMP(cGAMP)。cGAMP迅速扩散到整个细胞,并与内质网(ER)上的干扰素基因激活剂(STING)跨膜蛋白结合。cGAMP与STING的结合导致STING构象改...