在乳腺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌和血液系统肿瘤等许多肿瘤的成瘤过程中已经观察到Cyclin D-CDK4/6-Rb通路的变化[2-6]。基因扩增、基因突变以及Cyclin D、CDK4和CDK6上游和下游调节因子的异常都可以导致Cyclin D CDK4/6-Rb通路的异常激活[7, 8]。CDK4/6在细胞周期中的核心调控作用说明了其作为治疗恶性肿瘤靶点...
体外，连续暴露于CDK4/6抑制剂会抑制Rb磷酸化并阻止细胞周期从G1进入S期，从而导致衰老和细胞凋亡。在乳腺癌异种移植模型中，每天不中断服用CDK4/6抑制剂作为单一药物或与抗雌激素药物联合给药，肿瘤体积缩小。此外，正常组织由于拥有更多处于G0 期（休眠期）的细胞而受到保护。图3 乳腺癌中CDK4/6信号通路和细胞周...
Cyclin D1–CDK4/6–Rb通路的激活可以说是CDK4/6抑制剂耐药的最直接原因。该通路激活的主要方式是通过直接过表达CDK4 或CDK6。Rb是CDK4/6抑制剂发挥抑制肿瘤细胞生长的关键作用靶点。Cyclin D与CDK4或CDK6结合,会导致Rb磷酸化,...
CDK4/6在细胞周期的G1到S期转换中扮演关键角色,其扩增激活了cyclinD-CDK4/6-RB通路,推动细胞周期的进展,从而减少了CDK4/6抑制剂对细胞周期的阻断效果。此外,CDK6可以通过c-Jun调节VEGF-A的表达,并促进新血管生成,进而促进肿瘤...
基因扩增、基因突变以及Cyclin D、CDK4和CDK6上游和下游调节因子的异常都可以导致Cyclin D CDK4/6-Rb通路的异常激活[7, 8]。CDK4/6在细胞周期中的核心调控作用说明了其作为治疗恶性肿瘤靶点的重要作用（图1）。02 CDK4/6抑制剂及其作用机制当前上市的CDK4/6抑制剂的作用机制可以分为2种：抗肿瘤和保护骨髓。
细胞周期蛋白DCDK4/6-Rb通路的变化在许多肿瘤的发生过程中被观察到,如乳腺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌和血液系统肿瘤。基因扩增、基因突变以及细胞周期蛋白D、CDK4和CDK6上下游调控因子的异常均可导致细胞周期蛋白DCDK4/6-Rb途径的异常激活[5]。CDK4/6在细胞周期中的核心调控作用说明了它在恶性肿瘤治疗中的重要作用...
细胞周期蛋白D1–CDK4/6–Rb 通路的上调可以说是CDK4/6抑制剂发生耐药的最直接原因。该通路上调的主要方式是通过CDK4或CDK6的直接过表达。Yang等[10]测序对阿贝西利耐药的乳腺癌细胞发现很多细胞存在CDK6扩增。除了扩增之外,CDK4或CDK6的激活突变也可能导致该通路过度活跃。
基因扩增、基因突变以及Cyclin D、CDK4和CDK6上游和下游调节因子的异常都可以导致Cyclin D CDK4/6-Rb通路的异常激活[7, 8]。CDK4/6在细胞周期中的核心调控作用说明了其作为治疗恶性肿瘤靶点的重要作用(图1)。 02 CDK4/6抑制剂及其作用机制 当前上市的CDK4/6抑制剂的作用机制可以分为2种:抗肿瘤和保护骨髓。
在有丝分裂信号的诱导下,细胞周期蛋白D与CDK4/6结合,促进RB的磷酸化,从而将转录因子E2F从RB-E2F复合体中分离出来,使细胞进入S期,启动DNA复制。细胞周期蛋白DCDK4/6-Rb通路的变化在许多肿瘤的发生过程中被观察到,如乳腺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌和血液系统肿瘤。基因扩增、基因突变以及细胞周期蛋白D、CDK4和CDK6...
在有丝分裂信号的诱导下,细胞周期蛋白D与CDK4/6结合,促进RB的磷酸化,从而将转录因子E2F从RB-E2F复合体中分离出来,使细胞进入S期,启动DNA复制。细胞周期蛋白DCDK4/6-Rb通路的变化在许多肿瘤的发生过程中被观察到,如乳腺癌、胰腺癌、肾癌、肝癌和血液系统肿瘤。基因扩增、基因突变以及细胞周期蛋白D、CDK4和CDK6...