皮肤特异性抗原诱导后,PD-1敲除(KO)和模拟编辑的PD-1野生型P14 CD8 T细胞都浸润了表达抗原的皮肤区域。 然而,接受PD-1野生型P14 CD8 T细胞的小鼠(Ag ON/PD-1 WT小鼠)的病理评分范围为0-200,55%的小鼠在抗原表达的皮肤中表现出正常皮肤或轻度皮肤病理,100%接受PD-1-KO P14 CD8 T细胞的小鼠(Ag ON/PD-1...
本文研究团队应用了最近开发的技术,从转移性黑色素瘤患者(无论是否对抗PD-1免疫治疗有反应)的血液和肿瘤中捕获新抗原特异性T细胞,生成了新抗原-HLA个性化库,以单细胞分离技术分离T细胞并克隆其T细胞受体(neoTCR)。来自7名具有长期临床反应的患者的样本中,具有不同新TCR序列的多个T细胞(T细胞克隆型)识别出数量...
尽管在早期激活阶段,WT CD8 T细胞和 PD-1−/− CD8 T 细胞记忆前体的数量相似,但在CD8+ T 细胞的收缩期(contraction)和记忆维持期(memory maintenance), PD-1 缺陷的效应 CD8 T 细胞数量均显著减少,进而导致淋巴和非淋巴区域的最终记忆细胞数目降低约100倍(图3,A和B)。研究人员利用抗原再刺激这些...
PD-1是重要的免疫检查点,在所有活化的T细胞中都有表达,作为一种抑制性受体,它保证T细胞不被过度刺激。肿瘤细胞上的PD-L1通过与T细胞上的PD-1相互作用,降低T细胞功能信号,从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸【1,2】。在一些慢性病毒感染中,PD-1也会在耗竭的CD8 T细胞上过表达,抑制T细胞反应(图1)。 图1 通过PD-1免疫...
图1. 新抗原特异性T细胞筛选和TCR克隆型鉴定 a. 从患者样本中分离新抗原特异性TCR的示意图。NeoAg,新抗原。 b.非同义突变数量的表示、筛选突变、预测新抗原HLA复合物在对抗PD-1治疗有应答(患者1-7)或无应答(患者8-11)的患者中分离的新抗原特异性T细胞和新抗原特异性T细胞克隆型靶向的突变。
图2 实验设计图:考察PD-1在CD8 T细胞发展过程中的作用。 接着,研究者们考察PD-1在CD8 T细胞在长期记忆发展阶段的作用。尽管在早期激活阶段,WT CD8 T细胞和 PD-1−/−CD8 T 细胞记忆前体的数量相似,但在CD8+T 细胞的收缩期...
T细胞耗竭是一个笼统的术语,泛指抗原特异性CD8+T淋巴细胞存在的所有丧失功能的状态,这种现象最早在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者中观察到,这些细胞持续存在,但无法清除致病性威胁。阻断耗竭的CD8+T细胞(CD8+Tex)表面共抑制受体,如程序性死亡受体1(PD-1),可以重新激活T细胞的细胞溶解作用。
该模型在这种情况下,PD-1通过阻止组织浸润的抗原特异性效应CD8 T细胞:(1)获得完全功能的致病分化状态...
来自美国加州大学洛杉矶分校Antoni Ribas团队利用一种新的分离新抗原特异性T细胞的技术,克服上述限制,从对抗程序性死亡受体1 ( PD-1 )免疫治疗有或无反应的转移性黑色素瘤患者的血液和肿瘤中捕获新抗原特异性T细胞,构建了个性化的新抗原- HLA捕...
因此,有效的抗PD-1免疫疗法与肿瘤和血液中存在多克隆CD8+T细胞有关,这些细胞具有有限数量的免疫显性突变,随着时间的推移,这些突变会被反复识别。即实际上新抗原特异性的癌症免疫反应针对的只是数量有限突变(范围为3至13)。 研究团队招募了11名接受过PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者。其中患者1到患者7从免疫治疗中...