表5.将氨基甲酸环丙酯TEG与其他Cbl-B抑制剂支架掺入 作者很高兴地发现，将新的氨基甲酸酯TEG与该项目的平行研究工作中确定的吡啶酮核心配对产生一种有效的类似物24，亲脂性降低，体外清除率进一步改善。这些例子强调，环丙基氨基甲酸酯部分可以与多个Cbl-b抑制剂核心结合使用，以提供具有合适特性的强效分子，以进一步...
此外,缩短的连接子提供了更高的活性,最终得到了临床候选分子(NX-1607),其体外活性显示为0.46nM,晶体结构显示缩短的抑制剂还保持这关键的相互作用。通过与不同阶段分子酶活和抑制效率分析,可发现在改善分子性质的同时,酶的因子效力提高了超过10,000倍以上。...
在此,我们介绍通过基于结构的药物发现,发现并优化作为Cbl-b 抑制剂的芳基吡啶酮系列,并得到了化合物 31。化合物 31 还通过抑制 Cbl-b 自泛素化、抑制泛素转移到 ZAP70 以及细胞调节 TCR 轴内下游信号的磷酸化。 背景介绍 免疫检查点抑制剂(ICIs),如 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 阻断剂,在过去十年中改变了各种...
NX-1607是第一个进入临床阶段的CBL-B 抑制剂,目前正在进行一项人体、多中心、开放标签、1a/1b 期剂量递增/扩展试验,以评估药物的安全性、耐受性、药代动力学/药效学 (PK/PD) 和初步研究结果。 公司预计将在 2024 年展示NX-1607...
对Cbl-b抑制剂的发现工作进行了探索,其中生成式AI设计引擎REINVENT与基于药物化学结构的设计相结合,以发现Cbl-b的新型抑制剂。这项工作成功的关键是设计-制造-测试-分析周期的“设计”阶段的演变,涉及基于计算机结构的药物设计的迭代轮次,在选择合成之前,强烈指导基于物理的亲和力预测和机器学习DMPK预测模型。这导致了一...
分享首款 RING E3 连接酶催化抑制剂NX-1607发现过程。NX-1607通过锁定分子在非活性状态,以分子内分子胶(Intramolecular Glue)的机制抑制CBL-B的E3 连接酶活性,以增强肿瘤免疫,治疗肿瘤。Part 1. CBL-B背景•CBL-B是一种E3泛素连接酶,在免疫系统的细胞中高度表达。•CBL-B调节T, B和NK细胞活化。•阻断CBL...
青云瑞晶针对Cbl-b蛋白完成了38-427（包含TKB、LHR、RING三给结构域）片段的表达、纯化和结晶，针对该靶点及其抑制剂的共晶结构也累积了丰富的数据。同时储备了Cbl-b通路上下游相关靶点蛋白的表达、纯化和结晶经验，可将项目项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付，满足企业药物研发需求。Cbl-b蛋白实验...
CBL-B蛋白带有Biotin的标签,底物为带有荧光基团的CBL-B抑制剂。正常情况下,当带有荧光基团的抑制剂和CBL-B蛋白结合时,实验体系中加入带有Streptavidin标签的Tb,当有337nm的激发光时,镧系元素Tb在490nm处会有一个发射光,同时会发生荧光共振能量转移,在 520nm也会有一个发射光;当有化合物加入时,和带有荧光基团的抑...
TargetMol Cbl-b-IN-3是一种有效的casitas b 系淋巴瘤原癌基因-b (Cbl-b)抑制剂(ic50 < 1 nM)。Cbl-b 是一种环型E3泛素蛋白连接酶,与T 淋巴细胞激活阈值的设定有关。Cbl-b 以不依赖于蛋白水解的方式负调控p85,通过其E3泛素连接酶活性,参与了p85向CD28和T 细胞抗原受体ζ的募集,抑制PI3K 抑制了Cblb-/...
先声再明首席科学官Tamas Oravecz 博士在2023年AACR年会Immune Checkpoints at Tumor Beds(肿瘤床部位的免疫检查点)会场,介绍了公司自研新型Cbl-b抑制剂的相关研究数据。 首先,先声再明对一组自研的Cbl-b抑制剂新型分子进行了临床前鉴定,进一步确定了若干高亲和力分子,其对CBL-b的选择性比c-CBL高10倍,能够强力抑制...