9.物质J是合成BCL-2和BCL-XL家族蛋白抑制剂的重要中间体。物质J的某种路线如下所示(部分条件未标出):H2,Pd/C N COOCH1CH,OH [CC1H1O3NCI H2,Pd/C N COOH O NHCOOCH: CH,COOHìCOOH AB1D RC-O -C(CH3)O C-O-C(CH3)O NaBH dNBS NN.NH NH CO-C(CH3)3溴代试剂O OE FG Br HOOC HCO CO...
NOXA、BIM、BID和BAD）的表达水平通过各种转录及转录后过程显著升高，这些BH3-only蛋白以高亲和力结合BCL-2促存活蛋白（如BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-w），进而激活促凋亡效应因子BAX和BAK形成寡聚体并影响线粒体膜的通透性，使其释放细胞色素C，细胞色素C进入细胞质后，驱动形成凋亡蛋白酶激活因子1 （APAF...
物质J是合成BCL-2和BCL-XL家族蛋白抑制剂的重要中间体。物质J的某种路线如下所示(部分条件未标出):(1)C→D,E→F的反应类型分别为___,___。(2)C中含有的官能团为___。(3)写出C→D转化中反应物的结构简式___。(4)写出物质E在碱性(NaOH溶液)、加热条件下水解的化学方程式___。(5)有关蛋白质说法...
为了筛选到第二个片段,用过量的(2 mM)的1和含3500个片段的分子库(平均分子量为125 Da)做筛选,发现萘酚类似物和联芳基苯酚(11-20)在1过量下与Bcl-xL结合,与Bcl-xL的结合较片段1弱。 2.片段连接和linker筛选 利用NMR得到了Bcl-xL与片段1和11的三元复合物的结构,Bcl-xL三元复合...
1. 研究人员通过FBDD,从位于两个结合口袋的片段出发,通过优化linker得到Bcl-xL抑制剂化合物31。 2. 31与人血清白蛋白结合紧密,为了增强化合物对Bcl-xL的亲和力,并减少对HSA-III的亲和力,研究人员基于31对血清蛋白和Bcl-xL结合的差异,通过SBDD优化31的site1和site3得到化合物73R。 3. 由于73R在不同的人类肿瘤...
今天推荐的是由美国佛罗里达大学药学院在2021年12月25日发表于Nature Communications(2020IF:14.912 JCRQ1)的一篇文章,通讯作者是Daohong Zhou教授,研究讲诉具有改善的抗白血病活性的BCL-xL和BCL-2双降解剂的开发。 研究背景 蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)已成为一种创新药物开发平台。然而,大多数PROTAC都是凭经验产生...
今天推荐的是由美国佛罗里达大学药学院在2021年12月25日发表于Nature Communications(2020IF:14.912 JCRQ1)的一篇文章,通讯作者是Daohong Zhou教授,研究讲诉具有改善的抗白血病活性的BCL-xL和BCL-2双降解剂的开发。 研究背景 蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)已成为一种创新药物开发平台。然而,大多数PROTAC都是凭经验产生...
相比之下，启动物BCL-2-associated agonist of cell death (BAD)只能阻断BCL-2、BCL-XL和BCL-W，而NOXA则能抑制MCL1和BCL2A1。c，线粒体介导的细胞凋亡的关键事件是线粒体外膜(MOM)在由执行者家族成员介导的孔形成后破裂。这种破裂释放促凋亡因子进入细胞质，导致半胱天冬酶激活和随后的细胞凋亡。介导的孔继续...
3.由于73R在不同的人类肿瘤细胞系中很少或几乎没有单一药物的疗效,科学家决定同时靶向Bcl-2和Bcl-xL。通过再次优化site1,尤其是哌嗪骨架和联苯基团,得到了ABT-737。 4.尽管ABT-737单药或与化疗药物联合用药时疗效显著,然而该化合物的口服生物...
3.由于73R在不同的人类肿瘤细胞系中很少或几乎没有单一药物的疗效,科学家决定同时靶向Bcl-2和Bcl-xL。通过再次优化site1，尤其是哌嗪骨架和联苯基团，得到了ABT-737。4.尽管ABT-737单药或与化疗药物联合用药时疗效显著，然而该化合物的口服生物利用度差，且水溶性过低导致静脉给药极其困难和口服利用度低。因此，...