二、结构差异 虽然BCL-2和BCL-XL在结构上具有相似性,但它们的氨基酸序列和活性腔结构存在差异,这些差异导致了它们在底物选择性和功能上的差异。 三、肿瘤谱与保护作用 两者在肿瘤中的表达谱有所不同,对不同的肿瘤细胞具有不同的保护作用。例如,在某些肿瘤中,BCL-2的表达可能更高,而在其他肿瘤中,BCL-XL的表达...
通过对NEDD8-VHLCullinRINGE3泛素连接酶(CRLVHL)/PROTAC/BCLxL/UbcH5B(E2)-Ub/RBX1复合物的计算建模,作者发现该复合物只能泛素化BCL-XL上的赖氨酸。使用这种方法作者开发一系列ABT263衍生和VHL招募PROTAC,作者生成了一种有效的BCL-xL和BCL-2(BCL-xL/2)双降解剂,具有显著提高抗BCL-xL/2依赖性白血病细胞的抗...
Navitoclax 与Venetoclax 在结构上有相似之处，它是艾伯维公司研发的一种强效口服生物活性的BCL-2蛋白家族抑制剂，作用于BCL-xL、BCL-2和BCL-w，目前处于临床3期，主要适应症为骨髓纤维化和原发性骨髓纤维化，其它在研适应症如骨髓增生性疾病、血液肿瘤、淋巴细胞白血病等均处于临床1期阶段。Lisaftoclax 由亚盛医药...
将Bcl-xL/片段1的复合物和Bcl-xL/BH3肽比较可发现邻近的第二个结合位点。第二个结合位点被BH3肽的I85的侧链填充。为了筛选到第二个片段,用过量的(2 mM)的1和含3500个片段的分子库(平均分子量为125 Da)做筛选,发现萘酚类似物和联芳基苯酚(11-20)在1过量下与Bcl-xL结合,与Bc...
相比之下，启动物BCL-2-associated agonist of cell death (BAD)只能阻断BCL-2、BCL-XL和BCL-W，而NOXA则能抑制MCL1和BCL2A1。c，线粒体介导的细胞凋亡的关键事件是线粒体外膜(MOM)在由执行者家族成员介导的孔形成后破裂。这种破裂释放促凋亡因子进入细胞质，导致半胱天冬酶激活和随后的细胞凋亡。介导的孔继续...
物质J是合成BCL-2和BCL-XL家族蛋白抑制剂的重要中间体。物质J的某种路线如图所示(部分条件未标出):(1)C→D,E→F的反应类型分别为 取代反应,还原反应。(2
BCL2和其他抗凋亡蛋白的天然拮抗剂是促凋亡蛋白,包括:BIM, BID, NOXA, PUMA, BAD, HRK, BMF和BIK。其中,BAD 仅阻断BCL2, BCLxL 和BCLW, NOXA 优先抑制 MCL1和BCL2A1,BIM, PUMA 和 BID可以普遍抑制所有BCL2家族的抗凋亡蛋白。 肿瘤细胞存在抗凋亡蛋白BCL2和(或)...
在正常的非应激状态下,Bak处于非激活状态,并与线粒体膜上的Bcl-2、Bcl-xL等抑制性Bcl-2家族蛋白相互作用。这种相互作用抑制了Bak的活性,从而维持细胞的存活状态。当细胞受到凋亡信号刺激时,Bak蛋白会经历构象变化并聚集在线粒体膜上。聚集的Bak蛋白能够与Bcl-2和Bcl-xL等抑制性蛋白解离,而与其他Bax或Bak蛋白...
3.由于73R在不同的人类肿瘤细胞系中很少或几乎没有单一药物的疗效,科学家决定同时靶向Bcl-2和Bcl-xL。通过再次优化site1，尤其是哌嗪骨架和联苯基团，得到了ABT-737。4.尽管ABT-737单药或与化疗药物联合用药时疗效显著，然而该化合物的口服生物利用度差，且水溶性过低导致静脉给药极其困难和口服利用度低。因此，...