b,疏水沟是与其他家族成员相互作用的位点,在这种情况下,bcl -2相互作用的细胞死亡介质(BIM)的BH3结构域(绿色)与MCL1结合(红色)(PDB入口2NL9)。相互作用主要是通过相互作用BH3一侧的四个疏水残基结合到凹槽内的四个疏水口袋中来介导的(p1-p4)。此外,在相互作用的BH3上的天冬氨酸和槽BH1区域的保守精氨酸之间...
b,疏水沟是与其他家族成员相互作用的位点,在这种情况下,bcl -2相互作用的细胞死亡介质(BIM)的BH3结构域(绿色)与MCL1结合(红色)(PDB入口2NL9)。相互作用主要是通过相互作用BH3一侧的四个疏水残基结合到凹槽内的四个疏水口袋中来介导的(p1-p4)。此外,在相互作用的BH3上的天冬氨酸和槽BH1区域的保守Arginine之间...
调节蛋白BCL‑2家族的创始成员。由BCL2样1基因编码的超大B细胞淋巴瘤(BCL‑XL)是线粒 体中的跨膜分子。BCL‑XL是BCL‑2蛋白家族的成员,通过阻止线粒体内容物(如细胞色素c) 的释放而发挥抗凋亡蛋白的作用,这会导致半胱天冬酶活化并最终导致程序性细胞死亡 (SJ Korsmeyer,“Regulators of Cell Death”,...
而高效清除基因组存在缺陷的淋巴细胞是预防淋巴细胞白血病的常见方式,因为抑制 p53 突变细胞的凋亡或过表达抗凋亡信号介质会促使白血病发生,包括 T-ALL。在 T 淋巴细胞发育过程中,基因突变(慢性 DNA 复制应激)导致 DNA 损伤后,未成熟淋巴细胞会敏感地发生细胞死亡,而存活的淋巴细胞在后期发育阶段可能进展为胸腺瘤。此...
bcl-xl是bcl-2蛋白家族的成员,通过阻止线粒体内容物(如细胞色素c)的释放而发挥抗凋亡蛋白的作用,这会导致半胱天冬酶活化并最终导致程序性细胞死亡(sj korsmeyer,“regulators of cell death”,trends in genetics 11(3):101-105,march 1995)。2、已经报道了显示对bcl-2活性的许多化合物,例如wo2005/049593(...
Bcl-2的过量表达在白血病和其他有细胞凋亡倾向的肿瘤的抗药性发展方面,从而引起各种人类癌症的不良预后方面起到了作用。Bcl-2属于Bcl-2蛋白家族,该家族的成员调节细胞凋亡。该家族包括促细胞凋亡和抗细胞凋亡成员。尽管对于Bcl-2如何发挥它的抗细胞凋亡效果的准确情况仍是不清楚的,已经发现在许多癌症,包括肺、结肠直肠...
专利名称:用于抑制bcl蛋白与结合配偶体的相互作用的化合物和方法 相关申请 本申请要求于2005年12月16日申请的美国临时专利申请序号60/750,987的优先权。 背景技术: 本发明一般涉及用于治疗癌症的杂环化合物。 细胞凋亡或编程性细胞死亡对于正常胚胎学/解剖学发育、宿主防御和抑制肿瘤发生而言是很重要的。已经表明在癌症...
2.发明背景治疗癌症的传统方法有缺乏特异性的缺点。已开发的大多数药物是阻断酶途径、或随机与DNA相互作用的天然产物或衍生物。并且,治疗癌症的大多数药物由于低治疗指数而伴随有限制剂量的严重毒性。例如,如果给予患者抗癌药物,则大多数抗癌药物不仅杀死癌细胞,而且杀死正常的非癌细胞。因为这些有害作用,所以需要对癌细...
4.bcl-2和bcl-xl蛋白通过与促细胞凋亡的bcl-2家族蛋白例如bak、bax、bim、bid、puma和bad异二聚化而抑制细胞凋亡。实验上确定的bcl-xl和bcl-2的三维结构已经表明,这些蛋白具有充分定义的沟,其与促细胞凋亡的bcl-2蛋白的bh3结构域相互作用。已经提出,经设计以阻断bcl-2/bcl-xl蛋白与其促死亡结合配偶体的异二...
家族:Bcl‑2、Bcl‑X、Mcl‑1等)的相互作用在细胞存活和死亡中发挥作用。 L [0005]据信Bcl‑2是血液学癌症的极好靶标,而Bcl‑X是实体肿瘤的靶标。还推测观察到 L 的血小板减少症是由抑制Bcl‑引起的(Cell,2007,128,1173‑1186)。抑制细胞凋亡的Bcl‑ xL 2家族成员在癌症中过表达,并且促成肿瘤...