图2: Bcl-2蛋白信号通路[1] Bcl-2小分子抑制剂 Bcl-2蛋白靶标发现已有30余年,针对该靶点的研究数不胜数,但成药难度很大。主要是因为Bcl-2靶点作用机制是PPI (Protein-protein Interaction),靶点结合界面比较大,小分子抑制剂难以发挥阻断作用。此外,Bcl-2蛋白位于线粒体膜上,药物需要先通过细胞膜屏障进入细胞后...
图1细胞凋亡通路图 Bcl-2蛋白可以通过与Bax蛋白形成二聚体以及自身二聚,在细胞凋亡的调控中发挥重要作用[4]:当Bcl-2蛋白被抑制时,它与Bax形成的二聚体减少,从而导致细胞的凋亡;当Bcl-2蛋白过度表达时,它与Bax形成的异二聚体增多,细胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡,决定了细胞的生...
Bcl-2是一个进化相关蛋白家族。这些蛋白质控制线粒体外膜通透性(MOMP),可以是促凋亡(Bax、Bad、Bak和Bok等)或抗凋亡(包括Bcl-2 proper、Bcl-xl和Bcl-w等)。目前已知的Bcl-2家族共有25个基因。编码该家族蛋白质的人类基因包括:Bak1、Bax、Bal-2、Bok、Mcl-1。 Bcl-2家族蛋白调节通路示意图 【Bcl-2家族蛋...
第二,在诸多类似作用机制(PPI)的靶点中,Bcl-2靶点结合口袋相对较大,大约有13～15个氨基酸; 第三,Bcl-2靶点位于线粒体膜上,由于线粒体细胞具有双膜,药物需先通过细胞膜进入细胞后再作用于线粒体膜上。 图2. Bcl-2蛋白信号通路 以片段为基础的药物设计 基于Bcl-2靶点的成药性难度较大的问题,活性先导物的...
图1 凋亡信号通路[1] 新的研究鉴定了人体中caspase-1, 4 or 5以及小鼠中 caspase-1 and 11的底物GSDMD,被剪切的GSDMD的30kD的N-terminal domain激活了一种新的细胞死亡方式,焦亡(pyroptosis)[2]。坏死性凋亡(necroptosis)是由RIP1/RIP3/MLKL信号...
图1 凋亡信号通路[1] 新的研究鉴定了人体中caspase-1, 4 or 5以及小鼠中 caspase-1 and 11的底物GSDMD,被剪切的GSDMD的30kD的N-terminal domain激活了一种新的细胞死亡方式,焦亡(pyroptosis)[2]。坏死性凋亡(necroptosis)是由RIP1/RIP3/MLKL信号通路调节的死亡方式, MLKL的磷酸化活化转移至细胞质膜上是其激活...
过表达的Bcl-2基因可以通过抑制细胞凋亡信号传导通路而发挥抗细胞凋亡的作用。免疫共沉淀和共聚焦的实验结果证实,Bcl-2半胱氨酸能与胞外信号ERK调节激酶(ERK1/2)形成Bcl-2-ERK复合物而抑制细胞凋亡。[7] 参与和氧自由基代谢 氧应激是细胞凋亡发生的重要原因,氧应激时生成的氧自由基可介导DNA损伤,激活poly-(ADP...
Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用,Bcl-2家族蛋白有20多种,根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白,这些蛋白都拥有1~4个Bcl-2同源结构域。 抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等)主要位于线粒体外膜,负责调控凋亡级联反应中的重要信号分...
Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用,Bcl-2家族蛋白有20多种,根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白,这些蛋白都拥有1~4个Bcl-2同源结构域。 抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等)主要位于线粒体外膜,负责调控凋亡级联反应中的重要信号分子细胞色素C(Cytc)以及SMAC的释放。释放的细胞色...