由于分子中苯酚基团可作为内消旋体激活剂,从而形成亲电环丙烷,因此杜卡霉素ADC开发中的连接策略集中于酚官能团的连接子连接。 在Synthon开发的SYD985中,苯酚基团是通过双氨基甲酸酯连接连接子与Mc-val-cit-PABC有效载荷的位置。组织蛋白酶B裂解后,游...
2) Trodelvy®采用可水解的CL2A,通过半胱氨酸残基与抗体偶联,并通过PABC的碳酸酯键与有效载荷(SN-38)偶联,形成govitecan(US 8420086),结构如下图4(蓝色部分为linker,红色部分为payload)。研究表明,PEG链可以提高连接子的水溶性,引入对氨基苄基(PABC)间隔子可显著...
而针对可裂解Linker，其与不可裂解linker最大的区别在于，其在特定条件下能有效将药物释放到靶细胞处，而不需要依靠内吞环节。一般而言，可裂解linker的稳定性相对较差，更容易产生脱靶毒性，但其却能和更多类型的有效载荷一起使用，因此整体用途相对更广。设计可裂解linker的核心条件在于利用其在血液系统与肿瘤细胞之间...
另外，研究还发现，对肽Linker进行微小的结构调整可以显著改变其性能。例如，缬氨酸-丙氨酸（Val-Ala）Linker相较于Val-Cit，在亲水性和稳定性方面表现更优。同时，含有(l,l)二肽Linker的ADC在体外和体内的抗肿瘤活性方面也展现出了卓越的性能。含有cBu-Cit-PABC的ADC的结构 基质金属蛋白酶家族 基质金属蛋白酶2（M...
ADC全景概况(payload,linker,conjugate和Endocytosis) 尽管第一个ADC在20多年前就获得了FDA的首次批准,但制药行业必须经历一个漫长且乏味的学习过程,才能在市场和临床开发中获得一条稳定的ADC管线。 前言 抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的...
Adcetris作为酶裂解型linker最显著的代表,是由抗CD30单克隆抗体通过蛋白酶可裂解linker(mc-VC-PABC)与微管破坏剂MMAE连接。Adcetris在肿瘤细胞内化后,可切割连接子降解,释放出的MMAE能破坏靶细胞并扩散到细胞膜上,到达并杀死邻近的癌细胞,有效发挥“旁观者效应”,允许释放的MMAE杀死CD30阳性和CD30阴性的肿瘤细胞。
ADC 抗体偶联药物是将高特异性的单克隆抗体 (antibody) 与高活性的小分子毒性药物 (payload) 通过连接子 (linker) 连接而成。对于肿瘤治疗具有靶向性高，特异性强，毒副作用小等优点。ADC 药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合 (binding)，肿瘤细胞会将 ADC 分子内吞。之后 ADC 药物会在溶酶体...
自裂解连接剂（self-immolative linker）的发展也提高了ADC的稳定性和耐受性。20世纪80年代初，Carl等人开发了paraaminobenzyloxycarbonyl（PABC）自裂解连接剂，用于前药设计。从那时起，PABC连接子被广泛应用于ADC，特别是MMAE偶联的ADC。ADC内化到靶细胞后，被溶酶体酶裂解，vc-PAB-MMAE连接子/有效载荷中的PABC间...
ADC 药物主要由三个部分组成:(1)单克隆抗体(antibody):负责有选择性地靶 向在肿瘤微环境中的肿瘤细胞;(2)连接子(linker):连接单克隆抗体和毒性物质 的连接符;(3)毒性物质(drug):杀死靶细胞的细胞毒性化疗有效载荷。 作为一种新型的肿瘤治疗方法,ADC 主要通过选择性地将强效化疗细胞毒素直接投 递到肿瘤细胞来...
该种Linker-payload也应用到了Besponsa®。 除了上述所说的腙键外,Trodelvy®所使用的碳酸酯Linker也是酸裂解Linker的一种(图2B)。虽然理论上酯键在血液循环中比碳酸酯更稳定,但实验结果表明由前者构建的ADC在人血清中并不太稳定;通过引入对氨基苄基(PABC)间隔子可将ADC的血清稳定性显著提高(t1/2=36 hrs),其...