4.1当双靶点靶向肿瘤细胞的两个不同受体时与单靶点要考虑的因素基本相同,应首选IgG1,IgG1的Fc段介导的ADCC/CDC对肿瘤的作用; 4.2对于靶点位于免疫细胞时考虑的因素首先应确定靶向的免疫细胞的种类(效应或抑制),当靶点均位于效应性免疫细胞时,则应选用IgG2或IgG4量减...
非常不稳定,很容易被一些酶降解,所以其半衰期很短,大约一周左右,而其他三位兄弟三周,所以弃之不用。 3. IgG2在体内很容易形成二聚体以及多聚集, ADC药物浓度会越来越低。 4. IgG4可诱导抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP),但IgG4是一种异常动态的Fab臂交换抗体,导...
目前ADC药物中使用的抗体主要是免疫球蛋白G(IgG)抗体,IgG包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4,4个亚型。这四个亚型结构不同,是因为它们由不同的germ-line CH genes编码的。它们的不同之处在于铰链区的大小以及连接重链的链间二硫键的数目和排列方式。IgG亚类之间氨基酸序列的细微差异也影响了其生物学功能。其中IgG1、...
IgG1 和 IgG3 与 Fc 受体的亲和力高于 IgG2 和 IgG4,具有更强的激活抗体依赖的细胞毒性 (ADCC)及补体依赖的细胞毒性(CDC)效应,而 IgG2和 IgG4有阻碍或抑制的效应功能; 而IgG3 由于与 Fcγn 的受体结合率较低,导致其清除速度较快,半衰期约为 7 天,因此较少 被应用,而其他亚型在血清中的稳定性相似,...
IgG 的四个亚型:IgG1, IgG2, IgG3 和 IgG4中,IgG1 很容易制备,并且具有细胞内可降解的铰链结构,因此大多数 ADC 都是以 IgG1 为支架构建。作为 ADC 靶向肿瘤的导航系统,ADC 中使用的抗体需要具有弱免疫原性、高目标特异性、高结合亲和力、长半衰期和良好的血液循环稳定性。 Payload:有效载荷也称为“细胞毒性...
所以目前用于ADC开发最常见的抗体类型是IgG1,被FDA批准上市的14个ADC中只有两款ADC药物选择IgG4,其余都选择IgG1抗体(图5)。 图5. FDA批准的用于治疗不同类型癌症的ADC 内化是另一个有助于提高ADC的功效主要因素。特别是在实体瘤的情况下,抗体在体循环中应具有较长的半衰期和高稳定性,以通过保留和通透性有效地...
除了辉瑞公司的两款ADC（Mylotarg，Besponsa）选择IgG4外，IgG1已成为为上市ADC的主流抗体骨架选择。与 IgG1 相比，IgG4 分子会进行动态 Fab 臂交换，导致不希望的脱靶效应从而降低其体内功效。而IgG1 抗体具有较长的血液半衰期，更高的FcγR 结合效率，更强的激活抗体依赖的细胞介导的毒性（ADCC）及补体依赖的...
IgG1和IgG4都具有12个链内二硫键和4个链间二硫键，其中链间二硫键具有较高反应活性常被作为连接子反应位点。但是由于IgG4具有较高的Fab段交换性质会引起脱靶效应，所以在ADC药物设计在使用IgG4抗体时还需采取S228P 位点变异的策略来降低Fab段交换。− 此外由于抗体本身具有某些信号作用，如抗体依赖性细胞毒性...
靶点主要表达于免疫效应细胞的抑制型受体时,应尽量选择FcγRs亲和力最弱的IgG4,靶向其他免疫抑制型细胞应尽量选择IgG1,是因为IgG1可通过ADCC/ADCP机制将肿瘤微环境中的免疫抑制型细胞清除,从而更好的杀伤肿瘤,而选择IgG4的原理则与之相反。免疫刺激受体类抗体IgG在选择上更为复杂,需要考虑的因素更多。大多数免疫...
在众多可用的抗体类型中,人源化和全人源 IgG 最常用作 ADC 骨架。某些ADC涉及IgG4亚类抗体;尽管如此,IgG1 抗体现在被优先使用,因为它们在体内循环中具有普遍稳定性( 14-21 天的消除半衰期)以及通过与 Fcγ 受体 (FcγRs) 相互作用与先天免疫细胞(如自然杀伤 (NK) 细胞和巨噬细胞)的强大结合。使用人 IgG...