一项实验通过比较不同连接位点的ADC药物,发现连接到抗体特定区域的ADC药物在肿瘤细胞内的荷载释放效率提高了约2倍。 综上所述,DAR值和连接位点是ADC药物关键的质量属性,它们对药物的疗效、安全性和药代动力学特性有着显著影响。精确控制这些属性对于开发高效、...
目前FDA批准的药物在这些设计特征中表现出明显的可变性,表明需要针对其特定靶点个性化设计ADC。然而,高剂量抗体和高表达靶点的相似性,结合临床前证据表明,组织渗透和肿瘤饱和度是实体瘤疗效的关键组成部分。因此,我们需要超越Cmax和AUC,考虑肿瘤组织渗透和肿瘤饱和度,以设计下一代ADC。 ...
本文将从 ADC 药物的机制、设计、安全性特征及风险管理等方面进行梳理讨论,以期帮助临床医师更好的认识 ADC 药物。 一、抗体偶联药物(ADC)简介 抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)是一类由抗体、连接子和细胞毒性药物组成的靶向生物制剂,通过特定的连接子将靶标特异性的单抗与高杀伤性的细胞毒性药物偶联...
2000年,美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准ADC药物Mylotarg® (吉妥珠单抗奥佐米星)用于治疗成人急性髓系白血病(AML),标志着肿瘤靶向治疗的ADC时代的开始。 2021年1月,第一三共/阿斯利康的DS-8201(Enhertu)用于既往接受过曲妥珠单抗(Her2单抗)治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的治疗获得美国...
旁观者效应是提升ADC药物疗效的重要机制，在处理异质性肿瘤时尤为关键。通俗地讲，ADC药物的“旁观者效应”指的是其能够杀灭目标肿瘤细胞周边的异质性细胞，包括转移瘤细胞。▲ 连接子的设计与挑战 然而，ADC在治疗实体瘤时面临的一大挑战是转移瘤组织中靶抗原的异质性表达。要实现“旁观者效应”，应选择抗体与连接子...
抗体偶联药物(ADC)是一种强大的抗癌治疗方法,通过靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成。ADC利用抗体对其靶抗原的特异性,结合细胞毒性药物的效力,选择性地杀死表达靶抗原的肿瘤细胞。兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
ADC理想的抗原的脱落(Shedding)情况还应该尽可能地少,以防止游离的抗原在循环中与抗体结合。 靶向抗原的选择是ADC药物设计的关键一环,需满足: 1、特异性,肿瘤细胞高表达、正常细胞低表达或不表达; 2、靶向抗原需为肿瘤细胞表面抗原; 3、高效诱导内在化过程(internalization)等。
偶联物到达肿瘤细胞内部后细胞毒药物要以活性形式有效释放。 ADCs的作用机制 ADC的抗体部分与肿瘤细胞上特异性表达的抗原结合后,被细胞内吞/内化以形成早期内体,然后成熟为晚期内体,最后与溶酶体融合。细胞毒药物最终通过化学或酶介导的溶酶体释放,通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。当释放的细胞毒药物是可渗透的或...
图1. 获得批准的ADC药物 抗体骨架:ADC 设计的起点 ADC作用机制始于与靶细胞的结合,因此抗体对靶抗原应具有较高的特异性。理想情况下,这种抗原应在肿瘤细胞表面过度表达而在正常组织不表达或极低表达。缺乏高度特异性或与其他抗原发生交叉反应,都会发生不可预测的副作用,降低了治疗窗口。 当ADC与靶细胞表面的抗原结...