以此思路对偶联物进行不断的改进之后,靶向BRD4的DAC除了能够靶向CLL1之外,还可以靶向STEAP1,后续又报告了对 HER2 依赖性 BRD4 降解 DAC 的研发。 图注:靶向BRD4的DAC,偶联物1和2的结构;偶联物2的作用机制。 靶向Erα的DAC 靶向Erα的DAC通过与凋亡...
2020 年初,Genentech公司描述了一种高效的、基于 VHL 的嵌合含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 降解物的DAC偶联物(GNE-987),ADC和PROTAC之间通过含二硫键的可切割接头连接,它的靶向蛋白为CLL1(C型凝集素样分子-1),DAR=6。 该DAC的作用机制可能为: DAC...
2020 年初,Genentech公司描述了一种高效的、基于 VHL 的嵌合含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 降解物的DAC偶联物(GNE-987),ADC和PROTAC之间通过含二硫键的可切割接头连接,它的靶向蛋白为CLL1(C型凝集素样分子-1),DAR=6。 该DAC的作用机制可能为: DAC的抗体部分与肿瘤细胞表面的CLL1受体结合,随后偶联物被内化并转运...
DAC的抗体是实现PROTAC靶向递送并发挥靶蛋白降解作用的第一步;DAR值决定了靶向运输的有效载荷;而连接子决定了DAC的均一性、稳定性和有效释放载荷的能力(与抗体结合的部分:决定了药物DAR值,影响DAC的均匀性和稳定性;与载荷结合的部分:决定了有效载荷的释放效率和生物活性)。这些因素共同影响DAC的安全性和有效性。 P...
自2021年首个关于降解剂抗体偶联物(DAC)的交易公开以来,2023年又连续发生了3笔交易(如下表所示),MNC的纷纷入局和交易金额数量之大使得DAC引起广泛关注。在ADC药物研发开展得如火如荼的今天,DAC无疑给大家打开了一个新的思路。那么DAC究竟有什么魅力,让我们一起来了解一下它的前世今生。
DAC的抗体是实现PROTAC靶向递送并发挥靶蛋白降解作用的第一步;DAR值决定了靶向运输的有效载荷;而连接子决定了DAC的均一性、稳定性和有效释放载荷的能力(与抗体结合的部分:决定了药物DAR值,影响DAC的均匀性和稳定性;与载荷结合的部分:决定了有效载荷的释放效率和生物活性)。这些因素共同影响DAC的安全性和有效性。
DAC的抗体是实现PROTAC靶向递送并发挥靶蛋白降解作用的第一步;DAR值决定了靶向运输的有效载荷;而连接子决定了DAC的均一性、稳定性和有效释放载荷的能力(与抗体结合的部分:决定了药物DAR值,影响DAC的均匀性和稳定性;与载荷结合的部分:决定了有效载荷的释放效率和生物活性)。这些因素共同影响DAC的安全性和有效性。
基于这一策略优化的靶向STEAP1的DAC在体外实验中表现出比未偶联蛋白降解剂更低的毒性,显示利用抗体偶联技术,可能提高嵌合蛋白降解剂的治疗指数。 除了靶向降解BRD4,抗体偶联降解剂还被用于降解雌激素受体α(ERα),TGFβR2,BRM等靶点。目前发布的研究显示,基于不同E3连接酶的PROTAC分子可以被偶联在抗体上,研究人员也...
在“万物皆可偶联”的大浪潮下,近期抗体偶联降解剂(Degrader-antibody conjugates,DAC)似乎也在最近迎来了迅猛的发展态势。 能查到最早的资讯是2021.6.16,Debiopharm与韩国公司Ubix Therapeutics宣布达成研究合作协议,基于Debiopharm公司的Multilin连接子平台以及Ubix公司的Degraducer分子技术,合作开发DAC。
▎Armstrong 2024年7月,宜联生物新型DAC技术平台专利公开,该DAC以Bcl-2家族蛋白降解剂作为payload。宜联生物该DAC技术,设计目的是通过抗体靶向作用达到Bcl-2家族蛋白降解剂的肿瘤组织富集的目的,避免其毒性,同时利用低浓度下的催化降解活性,实现治疗肿瘤的目的。总结