脱靶效应是共价抑制剂的一个主要问题,如果设计不慎,共价抑制剂可能会与非预期的蛋白质结合,从而可能产生副作用或干扰正常的细胞过程。 共价抑制剂的不可逆性质意味着它们的作用不能轻易逆转,这可能会限制它们在某些需要可逆性的情况下的使用。 设计和...
共价抑制剂指与酶或受体等生物大分子形成共价结合,通过共价键的形成使生物大分子失活的药物[1]。相较于非共价抑制剂,共价抑制剂的优势在于它们能够提供持久的抑制作用和更长的药效持续时间,这种特性使得它们能够在更低的剂量下发挥作用,从而提高患者对治疗的...
克服了靶向常规反应位点的限制；精氨酸靶向共价抑制剂RF3是一种高选择性FGFR2/3抑制剂，并显示出对FGFR2 V564F门控突变的显著抑制活性；谷氨酸靶向共价抑制剂AF1证实了该残基作为共价药物结合位点的可行性，为未来开发更有效的共价抑制剂奠定了基础。
共价抑制剂最早可追溯到 17 世纪末的非甾体抗炎药 Aspirin(阿司匹林)。相较于非共价药物，共价药物的优势在于能够提高药物效力，延长靶向结合时间，选择性更强，同时可以靶向某些“不可成药” 靶点，解决耐药性问题。越来越多的研究表明，许多已上市的药物都是通过共价作用发挥其药效，近年来一些共价蛋白激酶抑制剂的成...
图1 传统抑制剂与共价抑制剂[1] 靶向共价抑制剂(Targeted Covalent Inhibitors, TCIs)是通过合理药物设计的新型共价药物,其结构一般由亲和性组件和弹头两部分构成[2](图2 A),它们与靶蛋白的结合过程分为两个阶段(图2 B)。第一阶段,TCIs的亲和性组件与靶蛋白的特定结合位点发生非共价相互作用,形成初始的非共价复...
共价抑制剂在癌症治疗中有着独特优势,与非共价抑制剂相比,共价抑制剂可逆或不可逆地修饰蛋白质上的近端亲核氨基酸残基,旨在选择性地识别和结合蛋白质靶点,但这对于某些缺乏可靶向半胱氨酸残基的蛋白质靶点有一定的局限性。最近,针对其他亲核残基(如赖氨酸、酪氨酸、丝氨酸)的共价抑制剂或共价探针的合理设计成为一种新兴...
共价抑制剂是一类能够与靶蛋白中特定氨基酸残基发生化学反应,形成共价键的有机小分子。这些抑制剂通过与靶蛋白的紧密结合,改变其空间构象,从而抑制其生物活性。与非共价抑制剂相比,共价抑制剂的结合通常更为牢固且难以被逆转,这使得它们能够更有效地抑制靶蛋白的功能,延长药物作用时间。 共价抑制剂的性状 化学性质 共价...
共价抑制剂最早可追溯到 17 世纪末的非甾体抗炎药 Aspirin (阿司匹林)。相较于非共价药物,共价药物的优势在于能够提高药物效力,延长靶向结合时间,选择性更强,同时可以靶向某些“不可成药” 靶点,解决耐药性问题。 越来越多的研究表明,许多已上市的药物都是通过共价作用发挥其药效,近年来一些共价蛋白激酶抑制剂的成功...
中国科学院上海药物研究所陆晓杰课题组联合复旦大学周璐课题组、浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅课题组,将基于活性的蛋白质组分析(ABPP)数据与共价DNA编码化合物库(CoDEL)技术相结合,利用赖氨酸反应性蛋白质组学数据指导CoDEL筛选,发现了结构新颖、反应机制多样的赖氨酸靶向共价抑制剂。