失活状态下,SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制,从而抑制SHP2蛋白的活性,限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下,SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募,使SHP2发生构象变化暴露出催化位点,从而实现了对SHP2的准确催化活化,进而激活下游信号通路。 SHP2参与调节生物体内多...
其中将胞外信号传导到核内的关键GTP酶RAS,被SHP2调节(衔接子/支架蛋白中的酪氨酸去磷酸化)成为活化状态的GTP结合模式发挥致癌作用;另一方面,在获得性耐药中SHP2对RAS信号激活促进了信号通路的代偿性激活(如MEK的负反馈调节激活RTK,活化SHP2从而激活下游通路),在这种情况下,对SHP2的抑制作用可以消除RAS / Raf / ...
三、SHP2抑制剂研究中药效学生物标志物-磷酸化ERK1/2蛋白检测 由于SHP2抑制剂研究基本上集中在晚期实体瘤如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃肠道间质瘤和结直肠癌，在这些实体瘤中如何去方便的并且能够及时的监控SHP2抑制剂的药效成为了一个难点，因为临床上在不同的给药时间点获取新鲜的肿瘤...
SHP2抗肿瘤活性抑制剂根据作用方式不同可分为正构抑制剂和变构抑制剂,此外新型的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)技术也在SHP2的研究中逐渐被应用。 一、正构抑制剂。传统的SHP2抑制剂设计思路是从其正构位点(PTP催化活性中心)着手,...
格隆汇7月10日丨和黄医药公告,在中国启动 HMPL-415 的I期临床试验。HMPL-415是一种靶向Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)的新型、研究性的选择性变构抑制剂。首名患者已于2023年7月6日接受首次给药治疗。 该项研究是一项多中心、开放标签的临床试验,旨在评估 HMPL-415 作为单药疗法治疗晚期恶性实体瘤...
由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导中发挥着重要作用。SHP2已经被证明可以调节多种信号级联,包括RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路。在多种人类疾病中观察到SHP2失调并改变SHP2基因。由于其在调节信号级联中的作用,SHP2抑制剂与RAS或某些受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂相结合的治疗方法受到人们...
早期SHP2抑制剂的研究表明,由于PTP(蛋白酪氨酸磷酸酶)结构域之间的高度序列同源性和活性位点的静电特性,从正交PTP结构域开发具有足够靶向特异性和细胞渗透性药物的可能性很小。诺华公司通过高通量筛选和生化及共结晶研究,已确定了两个变构结合口袋:隧道位点和卡扣位点。在N-SH2和PTP结构域之间的裂缝形成的“卡扣”...
作为连接RAS-RAF-MAPK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1等多个信号通路中的重要枢纽,由PTPN11基因编码的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)参与调控细胞的增殖、分化和细胞周期等生命活动,在肿瘤进化过程中产生的固有和获得性耐药以及免疫逃逸中发挥着关键作用,靶向SHP2的创新药物研究是目前肿瘤免疫领域的研究...
6月22日, 生物医药 高科技公司 诺诚健华 (香港联交所代码:09969)今天宣布,公司自主研发的新型蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2(Src Homology 2 domain containing protein tyrosine phosphatase)变构抑制剂ICP-189在中国完成首例患者给药。ICP-189是为了治疗实体肿瘤而开发的一