PD-L1在癌细胞中的表达也依赖于转录因子AP-1,AP-1通过与位于转录起始点下游约5 kb处的PD-L1基因增强子区域结合,促进PD-L1在霍奇金淋巴瘤中的表达[14]。缺氧是肿瘤微环境的特征之一,缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)参与了肿瘤细胞PD-L1表达的调节。HIF1α通过直接与髓源性抑制细胞(myeloid-derived s...
PD-L1基因启动子区存在NF-κB结合位点,Maeda等[17]报道了三阴性乳腺癌中粘蛋白MUC1-C通过将NF-κB p65募集至PD-L1启动子来提高PD-L1转录。Liu等[18]还报道了激活转录因子3(activating transcription factor 3,ATF3)参与的PD-L1表达的上调,他们发现抑制腺苷受体A1(adenosine receptor A1,ADORA1)-环磷酸腺苷(Cyc...
PD-L1在癌细胞中的表达也依赖于转录因子AP-1,AP-1通过与位于转录起始点下游约5 kb处的PD-L1基因增强子区域结合,促进PD-L1在霍奇金淋巴瘤中的表达[14]。缺氧是肿瘤微环境的特征之一,缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)参与了肿瘤细胞PD-L1表达的调节...
比较难,虽然在肺癌患者中,PD-1抗体只允许给肿瘤表达PD-L1的患者用,但并不意味着PD-L1的表达可以当作绝对指标。事实上在肾癌和膀胱癌中,PD-L1和抗体效果根本没联系。 通过MHC1的抗原来预测,即通过neoantigen来预测 看肿瘤的突变量(tumor mutational burden) 肿瘤内基因突变量越高,抗体效果往往越好 看肿瘤内转录因...
通过质谱分析,作者确定IRF1是其中一个被标记的蛋白(扩展数据图3a),IRF1已被报道为IFNγ通路中诱导PD-L1 mRNA转录的主要转录因子。事实上,表达靶向IRF1的sgRNA的细胞在IFNγ诱导的PD-L1表达上显示出明显的抑制作用(扩展数据图3b)。通过BirA*近距离标记方法进一步确认了KAT8和IRF1的空间共定位(扩展数据图3c,d)。
这一结果支持了PD-L1依赖的基因表达是通过PD-L1与DNA或与DNA结合的转录因子相互作用介导的。 通过遗传或药理学方法抑制PD-L1的乙酰化,可以防止其核易位,促进免疫基因的重编程。基于此,研究人员结合抗PD-1/PD-L1治疗和HDAC2抑制剂,以此抑制PD-L1核易位,并在小鼠肿瘤模型取得成功的治疗结果。
在肺癌中 PD-L1 高表达,高表达的PD-L1通过与入核蛋白KPNB1相结合进入细胞核,并与转录因子Sp1协同作用促进Gas6转录。 高表达的Gas6通过粘附在外泌体表面释放至细胞外,通过与细胞膜上的MerTK受体结合,活化 MerTK及其下游AKT、Erk信号通路,促进肿瘤细胞的增殖能力,为克服部分PD-L1高表达的肺癌患者不能从PD-1/PD-...
(1) 基因蛋白表达异常。在PD-1/PD-L1信号通路下,抗凋亡基因Bcl-xL和转录因子如GATA-3、Tbet、和Eomes的表达受到抑制,阻碍相关细胞周期进展,影响相关细胞因子的表达[21]。 (2) 细胞因子表达异常。PD-1/PD-L1信号通路有效抑制TNFα、IFNγ分泌,选择性促进IL-10、TGFβ1分泌。
异常上调的PD-L1表达和缺乏PD-L1都会导致PD-1/PD-L1抑制剂无效(图2)。 图2 PD-L1耐药的关键机制 ① 转录因子Yin Yang 1(YY1)诱导的PD-L1表达上调触发NOD-,LRR-和含吡啶结构域的3(NLRP3)炎性小体,通过HSP70-TLR4信号和非规范的WNT配体促进肿瘤Wnt5α表达激活YAP途径以诱导趋化因子(CXC基序)受体2(CXCR2...
事实上,PD-L1的表达受多种因素的调控,导致PD-L1阳性表达的意义不同。了解PD-L1的调节机制有助于选择患者,提高治疗效果。 图注:PD-L1表达的调节因子。PD-L1丰度受基因组改变(扩增或易位)、表观遗传修饰(组蛋白或CpG岛的甲基化和组蛋白乙酰化)、转录调节(炎症刺激和致癌信号)、转录后调节(miRNA、3′-UTR、RAS...