靶向HIF-1α 抑制了肿瘤细胞和肿瘤浸润髓样细胞上的 PD-L1 表达,激活肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 并引起肿瘤排斥,增强了抗 CTLA-4 疗法的癌症免疫治疗效果;而HIF-1α 抑制剂通过 IFN-γ 依赖性机制在正常组织中诱导 PD-L1表达增加...
在此动物模型的造血细胞中进一步敲除HIF1A后不再出现MDS表型,红系病态造血完全被逆转,血小板减少和巨核细胞病态造血部分被逆转。Echinomycin是一种HIF1A抑制剂,CFU种植实验中,Echinomycin处理的原代MLL-PTD/Runx1∆/∆小鼠CFU细胞克隆减少,向成熟粒细胞分化被抑制。在MLL-PTD /RUNX1-S291fs MDS小鼠模型和MDS病人来...
但需要注意的是,MEK抑制剂会导致sgVhl OPC中少突胶质细胞的形成显着增加,而对对照OPC却几乎没有影响,这突显了HIF1a所施加的背景特异性阻断作用。以上数据表明,HIF1a累积引起的Sox10表达降低对于少突胶质细胞分化中HIF介导的阻滞至关重要,在不改变sgVhl OPC中经典HIF功能的情况下恢复Sox10表达可恢复少突胶质细胞的形成...
为了探索 HIF 复合物在乏氧介导的铁死亡抵抗中的作用,作者用 HIF 脯氨酰羟化酶抑制剂FG-4592 和二甲基乙二酰甘氨酸(DMOG)稳定细胞中的 HIF,发现常氧条件下 HIF 的稳定也促进了铁死亡抵抗(补充图3A,B)。与铁死亡抑制剂 Lip-1 类...
接下来利用线粒体氧化剂MitoPQ(ROS促进剂)在体处理后CF显著增殖,而线粒体抗氧化剂MitoT(ROS抑制剂)治疗后CF增殖及总数均减少。已有研究表明,ROS与PI3K/AKT/mTOR、MAPK、ERK1/2通路的激活有关。MitoT处理后,心梗cKO小鼠的CF中pERK1/2和pAKT降低到与心梗WT小鼠相同的水平。这些数据证明了ROS与AKT和ERK1/2...
因此,研究HIF1A的功能以及寻找相关的抑制剂成为了肿瘤研究的重要方向。 2. HIF1A与心血管疾病研究 HIF1A在心血管系统中也扮演着重要角色。研究表明,HIF1A的激活能够促进心血管系统的新血管生成以及心肌细胞的代谢适应。因此,理解HIF1A在心血管疾病中的功能对于寻找新的治疗策略具有重要意义。 3. HIF1A与神经退行性...
此外,我们用柚皮苷作为结肠癌细胞的抑制剂来阐明其对HIF1Α功能的影响。结果显示,结肠癌组织中HIF1Α和烯醇酶-2(ENO2)水平高度相关,其高表达提示结肠癌患者预后较差。HIF1Α直接与DNA启动子区域结合,上调ENO2的转录;而ENO2的异常表达增加了结肠癌细胞的有氧糖酵解水平。最重要的是,一定浓度的柚皮苷抑制了HIF...
接下来作者试图确定 HIF-1α 抑制剂地高辛是否可以消除实体瘤中缺氧驱动的铁死亡抵抗。 地高辛治疗降低了 HIF-1α 以及其他 HIF-1α 靶基因的表达; 即 LDHA 和 SLC1A1。与这一发现一致,地高辛强烈促进了 SAS 的致死作用(图5C-5E)。基于地高辛对 SAS 诱导的肿瘤细胞铁死亡的协同作用,我们提出了将缺氧缓解与 SAS...
最近，多种作用为选择性的HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂已经被开发了。其中最引人注目的包括FibroGen公司的化合物FG-2216和FG-4592，是两个以口服方式治疗[贫血]的药物。借由抑制HIF脯氨酰羟化酶，使HIF-2α在肾的稳定性增加，这导致红血球生成素的生产的。 这两种药物对II期临床试验已经成功了，但这些都在2007年...