按照与D-2HG相同的处理方法,发现LDH抑制剂能够降低乳酸/丙酮酸的比例、NAD+/NADH的比例,抑制CD8+ T细胞糖酵解;同时D-2HG处理也能够增加CD8+ T细胞对氧气的利用率和线粒体超极化,增加CD8+ T细胞对氧化磷酸化的依赖。
按照与D-2HG相同的处理方法,发现LDH抑制剂能够降低乳酸/丙酮酸的比例、NAD+/NADH的比例,抑制CD8+ T细胞糖酵解;同时D-2HG处理也能够增加CD8+ T细胞对氧气的利用率和线粒体超极化,增加CD8+ T细胞对氧化磷酸化的依赖。
IDH 突变后会产生致癌代谢物 D-2-HG,其能竞争性抑制 α- 酮戊二酸(αKG)依赖的双加氧酶,从而显著影响细胞生物学过程和疾病进展。在 IDH 突变的恶性肿瘤中,DNA 修复功能常受损,这类肿瘤对 DNA 修复抑制剂敏感,呈现出 “BRCAness” 特征,但 D-2-HG 影响 DNA 修复通路的具体机制尚未完全明晰。同时,IDH 突...
总结一下就是,D-2HG通过对糖酵解过程中关键酶LDH的抑制来影响CD8T细胞的糖酵解过程,同时令T细胞的代谢更加依赖于氧化磷酸化,进而损害了T细胞的正常功能。为了反向说明对LDH的抑制就足以令CD8T细胞的功能产生影响,作者又做了这一部分的实验,使用公认的LDH抑制剂(GSK、Oxamate),同样达到了D-2HG对T细胞功能的损害...
Haigis还对了解这种D-2HG-T细胞机制在接受IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣--这些药物通过阻断IDH突变以减少D-2HG的产生来对抗肿瘤生长。 Haigis问道,“我们仍然不知道这项研究的治疗意义---IDH抑制剂是否部分地通过增加免疫系统的活性而发挥作用,还是它们只直接作用于癌细胞?” ...
三.抑制LDH导致d-2HG对CD8+T细胞代谢和增殖以及IFN-γ信号传导和细胞毒性的影响 为了评估LDH抑制对d-2HG引起的代谢表型的贡献,我们使用两种成熟的LDH抑制剂,草酸和GSK-2837808A(缩写为GSK)来测试单独的LDH抑制是否足以表征用d-2HG处理的细胞...
Haigis还对了解这种D-2HG–T细胞机制在使用IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣,现有药物通过阻断IDH突变来减少D-2HG的产生,从而抑制肿瘤生长。作者指出:“……我们发现D-2HG引起的许多效应在去除D-2HG后是可逆的。未来,除了在抑制肿瘤生长方面发挥直接作用外,还需要确定涉及FDA批准的突变特异性IDH抑制剂的治疗...
此外,肿瘤细胞分泌的D-2-HG可以被T细胞摄取,抑制T细胞活性,促进肿瘤的免疫抑制。目前,已有多种针对突变后异柠檬酸脱氢酶的抑制剂获得批准,用于治疗相关癌症。在正常生理情况下,D-2-HG在一些代谢途径中作为转氢酶的副产物被生成。已知的相关转氢酶有四种:3-磷酸甘油酸脱氢酶PHGDH(L-丝氨酸合成途径)、4-磷酸赤藓...
D-2-HG代谢酶和调控蛋白已被用作识别元件,基于酶学、化学发光、荧光共振能量转移等原理开发生物传感器,用于高通量筛选突变后IDH抑制剂或检测各种生物、临床样品中的D-2-HG。谷氨酸降解途径的相关酶可用于生产聚酯单体戊二酸等化合物;过表达D2HGDH加快胞内D-2-HG代谢,理论上有利于促进相关产物如丝氨酸、磷酸吡哆醛等...
作者首先依据mIDH1促使NADPH依赖的α-酮戊二酸还原合成代谢物D-2-羟基戊二酸酯(D-2HG)的增多,确定抑制D-2HG的产生使IDH1突变型神经胶质瘤对放疗敏感并诱导免疫性细胞死亡(ICD)。作者发现,IDH1突变抑制剂AGI-5198联合放疗在IDH1突变型小鼠神经球和人胶质瘤细胞中诱导ICD。随后,研究肿瘤D-2HG产物在体内被IDH1突变...