按照与D-2HG相同的处理方法,发现LDH抑制剂能够降低乳酸/丙酮酸的比例、NAD+/NADH的比例,抑制CD8+ T细胞糖酵解;同时D-2HG处理也能够增加CD8+ T细胞对氧气的利用率和线粒体超极化,增加CD8+ T细胞对氧化磷酸化的依赖。
为了检测LDH抑制是否足以造成相应的表型改变,作者使用了两种公认的LDH抑制剂oxamate和GSK-2837808A,按照与D-2HG相同的处理方法,发现LDH抑制剂能够降低乳酸/丙酮酸的比例、NAD+/NADH的比例,抑制CD8+T细胞糖酵解;同时D-2HG处理也能够增加CD8+T细胞对氧气的利用率和线粒体超极化,增加CD8+T细胞对氧化磷酸化的依赖。此...
Haigis还对了解这种D-2HG-T细胞机制在接受IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣--这些药物通过阻断IDH突变以减少D-2HG的产生来对抗肿瘤生长。 Haigis问道,“我们仍然不知道这项研究的治疗意义---IDH抑制剂是否部分地通过增加免疫系统的活性而发挥作用,还是它们只直接作用于癌细胞?” Haigis强调,她的研究重点是揭开肿...
Haigis还对了解这种D-2HG–T细胞机制在使用IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣,现有药物通过阻断IDH突变来减少D-2HG的产生,从而抑制肿瘤生长。作者指出:“……我们发现D-2HG引起的许多效应在去除D-2HG后是可逆的。未来,除了在抑制肿瘤生长方面发挥直接作用外,还需要确定涉及FDA批准的突变特异性IDH抑制剂的治疗干...
那么D-2HG是如何阻止丙酮酸转化为乳酸,进而抑制糖酵解呢?为了将研究瞄准到糖酵解通路,作者使用了一种电子传递链抑制剂---抗菌霉素,其能够限制线粒体产生ATP的能力,增加对糖酵解的依赖,以完成细胞必须的能量供应(如C图所示)。在这种情况下,D-2HG的加入令乳酸/丙酮酸的比例显著降低(图D),而丙酮酸到乳酸的转...
作者首先依据mIDH1促使NADPH依赖的α-酮戊二酸还原合成代谢物D-2-羟基戊二酸酯(D-2HG)的增多,确定抑制D-2HG的产生使IDH1突变型神经胶质瘤对放疗敏感并诱导免疫性细胞死亡(ICD)。作者发现,IDH1突变抑制剂AGI-5198联合放疗在IDH1突变型小鼠神经球和人胶质瘤细胞中诱导ICD。随后,研究肿瘤D-2HG产物在体内被IDH1突变...
三.抑制LDH导致d-2HG对CD8+T细胞代谢和增殖以及IFN-γ信号传导和细胞毒性的影响 为了评估LDH抑制对d-2HG引起的代谢表型的贡献,我们使用两种成熟的LDH抑制剂,草酸和GSK-2837808A(缩写为GSK)来测试单独的LDH抑制是否足以表征用d-2HG处理的细胞...
Haigis还对了解这种D-2HG-T细胞机制在接受IDH抑制剂治疗的患者中的重要性感兴趣--这些药物通过阻断IDH突变以减少D-2HG的产生来对抗肿瘤生长。 Haigis问道,“我们仍然不知道这项研究的治疗意义---IDH抑制剂是否部分地通过增加免疫系统的活性而发挥作用,还是它们只直接作用于癌细胞?” ...
在神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、胆管上皮癌和AML等大量的人类癌症中都包含有异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2)编码基因突变.这些突变改变了酶活性位点的残基,赋予了癌细胞获得性功能.D-2-HG就是IDH2突变导致生成并累积的代谢废物,因其在癌症代谢中的作用被称为癌代谢物(oncometabolite). ...
2-羟基-D-谷氨酸 二钠盐用途 D-alpha-Hydroxyglutaric acid disodium salt 是一种稍弱的竞争性 α-酮戊二酸 (α-KG) 依赖性双加氧酶抑制剂,其 Ki 值为10.87±1.85 mM。而L-Hydroxyglutaric acid 的 Ki 值为0.628±0.036 mM。 × 请输入验证码: 确定 取消 ...