近年来,CAR工程细胞疗法临床试验的数量、类型和适应症迅速增加。然而,严重且可能危及生命的毒性仍然是CAR工程细胞疗法的主要限制,如靶向、非肿瘤效应。本文通过分析来自人类蛋白质图谱和基因型组织表达项目的多个组织的大量表达数据,研究如何避免脱靶效应。 近期,在cancer cell杂志上发表了一篇名为“Expression of chimeric ...
CAR-T脱靶效应同样不容忽视,正常B淋巴细胞受到CAR-T细胞攻击,患者出现免疫功能低下和低γ球蛋白血症。要积极预防感染,必要时给予静脉注射用免疫球蛋白的替代治疗。 【脱靶效应】 对于复发难治B细胞淋巴瘤患者,CAR-T细胞治疗为他们带来了福音,然后就像任何药物一样,CAR-T也存在各种不良反应,我们还没有全面认识其不良...
近年来,CAR工程细胞疗法的临床试验的数量、类型和适应症迅速增加。然而,靶向、非肿瘤效应等,仍然是CAR工程细胞疗法的主要限制。通过审视人类蛋白质图谱和基因型等大量表达数据,创建一个CAR目标的治疗图谱。最近的研究表明,单细胞RNA测序(scRNA-seq)可以提供前所未有的高分辨率表达谱,根据靶点在稀有细胞亚群中的表达情况...
“逻辑门”目前CAR-T靶向的抗原大都为肿瘤相关抗原,在肿瘤细胞表面过度表达,在正常组织中也有低表达。因此CAR-T疗法会出现脱靶效应,攻击正常组织。“逻辑门”的设计可以减少对正常组织的杀伤,该设计主要有三种形式:基于Notch的组装式受体(即SynNotch受体)、抑制性CAR(iCAR)、双特异性CAR。 “逻辑门”CAR的设计方式 ...
CAR-T细胞脱靶效应限制了其在实体瘤中发挥作用,且大多数实体瘤缺乏特异的肿瘤抗原且存在肿瘤异质性。因此,获得理想靶抗原是CAR-T细胞在实体瘤中发挥杀伤作用的前提,理想的靶抗原应仅在肿瘤组织中表达,而在正常组织中不表达或者低表达。 针对这一亟待解决的难题,我国的医学研究者们针对CAR-T进行了多种改造,用来治疗多...
脱靶效应(off-target toxicity)是所有过继性细胞免疫治疗的共性问题,它的概念要和正常组织毒性(on-target toxicity)区别开。 正常组织毒性指基因修饰T细胞对同样表达其靶点的正常组织的毒性。脱靶效应是指基因修饰T细胞对不表达这些靶分子的正常组织或器官的毒性。
研究团队将健康人来源T细胞上易排异位点进行基因敲除后制备CAR-T产品,降低了异体CAR-T的排异反应。保证了细胞在体内的存活时间和扩增能力,还有效减少了脱靶效应。未出现细胞因子风暴等不良反应,安全性良好。 03 亮点首次用于难治性风湿病 该研究...
本文中提到的GD2,HER2,GPC3等都是代表性TAA。因此,CAR-T 细胞在清除肿瘤细胞的同时,也有可能错误地攻击正常组织细胞,即脱靶效应,使得CAR-T细胞疗法不能得到预期的治疗效果。TSA的短缺严重限制了CAR-T治疗实体瘤的效果,找到合适的治疗靶点是实体瘤CAR-T治疗亟待解决的重要问题,也更具挑战性[7]。
图1. Aldevron SpyFi Cas9表现出更高的编辑效率和更低的脱靶效应 此外,研究人员使用了来自IDT的基于化学合成的sgRNA,并确定了一个有效的CD5-gRNA (sgRNA #4) ,用于在CAR T细胞中敲除CD5,效率可达90%以上。 CAR T细胞制备: 在上述研究基础上,研究人员对CAR-T细胞的制备流程进行了优化。第0天就进行Cas9-sgRNA...
指CAR-T细胞在攻击肿瘤细胞时,误伤了同样表达靶点抗原的正常组织细胞,从而引起正常组织损伤或免疫缺陷,严重时会造成患者死亡。脱靶效应可谓是CAR-T疗法最主要的副作用来源之一。 2、细胞因子风暴( cytokine release syndrome,CRS) 当CAR-T细胞被回输至体内,细胞治疗过程中会释放的大量细胞因子,包括 IL-6、TNFα 和 ...