阻止T细胞耗竭，可修饰CAR-T细胞上的PD-1分子，在细胞表面表达PD-1的显性负性受体或采用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除T细胞上PD-1的基因；提高CAR-T细胞的增殖能力、持久性和抗瘤活性，可在CAR-T细胞上表达IL-7受体；改变T细胞终末状态的分化，研究表明过表达c-Jun AP1转录因子可以降低T细胞耗竭。在CAR - T细胞治...
在高剂量下,CD28和4-1BB CAR T细胞都能在临床前模型中根除大型已建立的肿瘤;在低剂量下,CD28 CAR T细胞比4-1BB CAR T细胞表现出更大的耗竭程度,结果是4-1BB CAR T细胞在长期内更有效地根除大型肿瘤负荷。另一方面,带有4-1BB CAR的T细胞仍然对肿...
在高剂量下,CD28和4-1BB CAR T细胞都能在临床前模型中根除大型已建立的肿瘤;在低剂量下,CD28 CAR T细胞比4-1BB CAR T细胞表现出更大的耗竭程度,结果是4-1BB CAR T细胞在长期内更有效地根除大型肿瘤负荷。另一方面,带有4-1BB CAR的T细胞仍然对肿瘤介导的通过TGF-β的抑制敏感,这对CD28 CAR T细胞来说较少见...
Pfeiffer等人首次通过注射靶向CD8+ T细胞的慢病毒载体(LV)来递送CD19-CAR,直接在体内制造CAR-T细胞。Michels等人(VivoVec)开发了抗CD3的scFv修饰的LV,用于在体内CD3+ T细胞中构建抗CD19 CAR。 Agarwalla等人开发了一种可植入的多功能支架,该支架能够同时装载患者来...
有助于加速CAR设计和构建过程，确保CAR-T细胞能够准确识别靶标并发挥治疗效果。三、CAR基因转导到T细胞中...
功能： scFv赋予了T细胞特异性识别并结合靶抗原的能力，与未经修饰的天然TCR-T细胞相比，其对靶抗原的亲和力显著提高。CAR-T细胞通过scFv对靶抗原的识别结合不依赖MHC抗原呈递，一方面避免了肿瘤细胞通过调节MHC分子发生逃逸，另一方面赋予了CAR-T细胞识别非肽抗原的能力。研究进展：构建具有适当亲和力的CAR，在不产生任何...
免疫学和分子工程的进展推动了新一代CAR-T细胞的构建,这些细胞武装了各种分子机制,包括额外的共刺激域、安全开关、免疫检查点调节、细胞因子表达或治疗干扰分子的敲除等。从而可以克服CAR-T疗法当前的局限性,增强疗效并减少不必要的副作用。目前,许多临床试验目前正在评估新型CAR-T疗法的安全性和有效性。
CAR基因构建可以进一步修改,以工程化表达“装甲”蛋白的CAR-T细胞,这通常是一种细胞表面或分泌的免疫调节分子,可以增强T细胞功能或有利地改变肿瘤微环境。 对CAR构建的每个组分的变化可以微调产生的CAR-T细胞产品的功能和抗肿瘤活性,以及CAR的各种设计正在开发中,以提高这些疗法在各种癌症中的安全性和有效性。
功能:共刺激域可实现协同刺激分子和细胞内信号的双重活化,使T细胞持续增殖并释放细胞因子,提高T细胞的抗肿瘤能力。如CD28共刺激域使CAR-T细胞依靠糖酵解代谢,促使CAR-T细胞向效应T细胞分化。而4-1BB共刺激域促进线粒体生成,增强呼吸作用和脂肪酸氧化,抗原刺激后,CAR-T细胞优先分化为中央记忆T细胞。
CAR-T细胞体内抗肿瘤活性评估 一般CAR-T研究的体内模型会使用肿瘤细胞系异种移植(Cell Line Derived Xenografts, CDX)模型或人源肿瘤异种移植(Patient Derived Xenografts, PDX)模型,进一步研究中也会使用同源移植模型和人免疫系统重建动物模型。CAR-T细胞体内抗肿瘤监测经常会用到活体成像,因此构建Luci-GFP靶细胞使细胞表...