蛋白质水解靶向嵌合体(PRTOTACs)是一种靶向蛋白降解的新兴治疗策略,它们将靶标蛋白(POI)与E3连接酶紧密结合,并诱导参与泛素-蛋白酶体系统(UPS)以促进靶向蛋白质降解。 近日,RSC Med Chem上刊载了一篇总结性研究,通过分析处于临床中的PROTACs实体分子的物理化学性质,汇总了PROT...
蛋白水解靶向嵌合体 蛋白水解靶向嵌合体 蛋白水解靶向嵌合体是对蛋白进行靶向化的一种技术，是蛋白质现代结构设计和生物技术中的一个核心概念。它有助于改变或改善蛋白质多肽链的结构，并使其具有特定的功能和特性。这种技术也称为“端口结构设计”，因为分子结构工程师可以用它来在蛋白质的某个端口改善结构和功能的...
随着二十年前蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)的发现,靶向蛋白质降解(TPD)改变了药物开发的格局。PROTACs已经从不易透过细胞的肽-小分子嵌合体进化到口服可利用的临床候选药物,可降解人类致癌蛋白。 迄今为止,我们进入TPD已经30年了,TPD研发的步伐也越来越快...
蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)通过招募E3连接酶和靶蛋白,形成三元复合物来诱导靶蛋白降解。泊马度胺,一种广泛使用的 E3 连接酶招募者,可以独立降解其他蛋白质,包括锌指(ZF) 蛋白。ZF蛋白在健康和疾病中发挥着重要作用。这种脱靶效应阻碍了基于泊马度胺PROTACs治疗的适用性。因此,需要研究PROTAC 设计规则,以最大限度...
蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC) 是一种基于蛋白水解的靶向治疗技术,通过将靶蛋白与 E3 泛素连接酶结合,从而促使靶蛋白被泛素标记,最终被蛋白酶降解。相较于传统的药物抑制方式,PROTAC 具有更高的特异性和更低的毒性,因此在药物研发领域具有广泛的应用前景。 PROTAC 的作用原理是将靶蛋白与 E3 泛素连接酶结合,形成一...
蛋⽩⽔解靶向嵌合体(PROTAC)已成为⼀种全新的药物发现模式,具有改变传统药物发现的潜⼒,并有可能成为新的重磅炸弹疗法。PROTAC 是双功能分⼦,由靶蛋⽩的配体、E3 连接酶的配体和连接linker组成,其目的不是抑制靶标而是诱导靶蛋白通过蛋⽩酶体系统被降解。
方法:设计合成蛋白水解靶向嵌合体(proteolyis - targeting Chimera, PROTAC)分子,对ENL进行降解。这些化合物在MLL1-r白血病和其他癌症的细胞和小鼠模型中具有生物学活性。 结果:化合物1在血液和实体肿瘤细胞中以37 nM的DC50有效降解ENL,在约500 nM时几乎耗尽ENL。AF9(以及SEC中的其他蛋白)没有显著降低。化合物1...
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种新兴的靶向降解蛋白质的治疗策略,它通过将目标蛋白(POI)带至 E3 连接酶附近,利用泛素蛋白酶体系统 (UPS) 来促进蛋白质的降解。相比传统的抑制蛋白活性,PROTAC 能够选择性地从细胞中清除特定蛋白,提供了事件驱动的降解机制,避免了单纯的占用率依赖。药理学上,PROTAC 有助于更...
近期,又有新的策略如蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)被发现。PROTACs是具有三个化学元素的异型双功能小分子:两种结合配体,一种特异性于靶蛋白,另一种特异性于E3泛素连接酶,以及连接这两种配体的连接链。 与SMI药物相反,SMI药物通过结合到特定位点并阻断靶标蛋白(POI)的功能起作用,PROTACs可与蛋白质结构内的任何可访问...
Protac蛋白水解靶向嵌合体的核心原理是利用一个由小分子药物和蛋白质结合的分子,通过与目标蛋白质结合,招募细胞内的泛素连接酶系统(E3 ligase),将目标蛋白质标记为泛素化,进而被蛋白酶体降解。 具体来说,Protac蛋白水解靶向嵌合体包含三个关键部分: 1.小分子药物:与目标蛋白质结合,起到识别和靶向的作用。 2.链接...